193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 13 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2- (terc-butoxi-karbonil-amino) - -l-(l-naftil)-etanol 200 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 0-5°C-on hozzáadunk 9,4 g foszfor (V)-kloridot 190 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldata formájában. Az így kapott reakcióelegyet ezután 5 percen át keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 195 ml 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az ekkor kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, nagymennyiségű vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:7 térfogatarányú elegyét használva. így szirup formájában 9,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,43 (9H, s, terc-butil), 3,3—4,2 (2H, m, -CH2), 5,00 (1H, széles t,=NH), 5,83 ( 1H, kettős d, J=5,5 és 8 Hz, -CH-naftil), 7,2—8,3 (7H, m, naftil-protonok). 36(c) :S- [2- (terc-Butoxi-karbonil) -amino)-1(1 -naftil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter Nitrogénatmoszférában 10 g L-cisztein-p-toluol-szulfonát és 7,5 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimid 68 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 6,2 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 90—100°C-on 3,5 órán át keverjük és ezután lehűtjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil - -acetát és vizes kálium-hidrogén-szulfát elegyébe öntjük megsavanyítása céljából. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az így kapott oldathoz ezután 7,4 g difenil-diazo-metánt adunk, majd a kapott reakcióelegyet nitrogénatmoszférában 1 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 60 ml dimetil-formamidban oldjuk. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 9,6 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2- (terc-butoxi-karbonil-amino)-l-klór-l-(l-naftil)-etánt, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-áramában 70°C-on 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyében oldjuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 10,4 g mennyiségben, amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,35 (9H, s, terc-butil), , , 3,15—3,8 (4H, m,-CH2-S,-C-CH2-N=), 49 4,5—5,1 (3H, m, >NH,=N-CH-C0,-S-<Í:H-naftil), 6,61 és 6,70. (együtt 1H, kétféle s,-CJjPh2), 6,75—8,3 (21H, m, -CH(C6H5)2, naftil-protonok, ftalil-protonok), 36(d) :S - [2-Amino-1- (1-naftil) -etil] - N-ftaloil-cisztein 10.4 g, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított S- [2-(terc-butoxi-karbonil-amino) -1- ( 1 -naftil) -etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter 40 ml anizollal készült oldatához 50 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz keverés közben 40 ml etil-acetátot, 30 ml vizet és 2,0 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegy pH értékét 5,8-ra beállítjuk 3 n sósavoldattal. Ezt követően a reakcióelegyet jeges hűtés közben keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, és ezután aceton és dietil-éter 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk. így 5,6 g mennyiségben a 195—199°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 36(e) : 2- (1-Naftil) -5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-tiazepin 5,5 g, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított S- [2-amino-l-(l-naftil)-etil] - -N-ftaloil-cisztein 110 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 5,1 g difenil-foszforil-azidot és 2,6 ml N-metil-morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez mintegy 200 ml vizet és mintegy 500 ml etil-acetátot adunk keverés közben. A kivált cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük, majd vízzel és etil-acetáttal mossuk. így 3,5 g mennyiségben a 300°C-nál magasabb olvadáspontú cím szerinti vegyületet ka pjuk. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: 2,7—4,6 (4H, m, -CH2-á,=N-CH2-(J:), 4,94 (1H, széles d, J=8 Hz,-S-CH-naftil), 5,74 (1H, kettős d, J=3 és 8 Hz, =N-CH-CO), 7,4—8,5 ( 11H, naftil-protonok, ftaloil-protonok). 36(f): a-[2-(l-Naftil)-5-oxo-6-ftálimido-perhidro-l,4-fiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter 3.4 g, a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 2-(1 -naftil)-5-oxo-6-ftálimido-perhidro-1,4-tiazepin 34 ml dimetil-formamid és 10 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyével készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadunk 2,25 ml bcóm-ecetsav-terc-butilésztert, majd kis adagokban 609 mg, 55 tömeg%os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, az adagolást 0—5°C-on nitrogéngáz-áramában végezve. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd etil-acetátot és vizet adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szá-50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
