193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 175 mg, a 31. példában ismertetett módon előállított a- [6(R)-( 1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -3(R) -metil-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálásnak vetünk alá. így 93 mg mennyiségben, por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: 1,28 (3H, d, J=6,5 Hz, 3-CH.,), 1.7 — 2 " (2H, m, PhCH2CHj), I , 2.3 — 4,35 (9H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai), 3,98 (2H, AB-q, A6=0,28 ppm, J=17 Hz, =N-CH2-CO), 7.26 (5H, s, fenil-protonok). 33. példa a- [6(R) - ( l-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-3(S) -benzil-5-oxo-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (89. vegyület) Az 1. példa (a) — (h) lépéseiben ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként azonban L-2-amino-3-fenil-l-propanolt használunk. így olaj formájában két izomert (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomra vonatkoztatva), éspedig az ex-[6(R)- ( 1 (R) -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) - 3(S) -benzil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] - -ecetsav-terc-butilésztert („A" izomer) és az a- [6 (R) - ( 1 (S) -etoxikarbonil-3-fenil-propilamino) -5-oxo-3 (S) -benzil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilésztert („B" izomer) kapjuk. „A" izomer NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,24 (3H, t, J=7 Hz,-C02CH2CH3), 1,43 (9H, s, terc-butil), 1.7 — 2,2 (2H, m, PhCH2CH2*), 2.3 — 4,4 ( 14H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai, 3-CH2Ph, =N-CH2-CO), 4,14 (2H, q, J=7 Hz, -C02CH2CH3), 7.19 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai), „B’Mzomer NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1.27 (3H, t, J=7 Hz, -C02CH2CH3), 1,47 (9H, s, terc-butil), 1.8 — 2,2 (2H, m, PhCH^H,), 2.4 — 4,4 ( 14H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai, 3-CH2-Ph, =n-ch2-<í:o), 4,16 (2H, q, J=7 Hz, -C02CH2CH3), 7.20 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai). 34. példa a- [6(R) -( 1 (S)-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -3 (S) -benzil-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (7. vegyület) 630 mg, a 33. példában ismertetett módon előállított, „B" izomer formájú a- [6(R)-(1 (S)~ -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -3 (S) -47-benzil-5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport lehasítása céljából. így 438 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC1?) delta ppm: 1,23 (3H, t, J=7 Hz, -C02CH2CH3), 1.7 — 2,3 (2H, m, PhCH2CfcJ2-), 2.4 — 4,6 ( 13H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai, 3-CH2Ph, =N-CH2-CO), 4,14 (2H, q, J=7 Hz, -C02CH2CH3), 7,18 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai). 35. példa oc- [6(R) - ( 1 (S) -Karboxi-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(S) -benzil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (8. vegyület) 326 mg, a- [6(R)- ( 1 (S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-3(S) -benzil-5-oxo-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolízisnek vetünk alá. így 225 mg menynyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: 1,6 - 2,2 (2H, m, PhCH2CH2), 2.4 — 4,5 ( 13H, m, PhCH2CH2CHCO-NH, a tiazepingyűrű protonjai, 3-CH2-Ph, =N-CHa-<!:0), 7,22 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai). 36. példa a- [6- ( 1-Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) - -2-( 1 -naftil) -5-oxo-perhidro-l,4-tiazepin-4-i)j - ecetsav-terc-butilészter (58. vegyület) 36 (a): 2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-1- ( 1 -naftil) -etanol 44 g I naftaldehid-cianohidrin lítium-alumínium-hidriddel végzett redukálásával kapott nyers 2-amino-l-(l-naftil)-etanolt 12,8 g írietil-aminnal és 20 g di-terc-butil-pirokarbonátta! 200 ml metanolban szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A maradékot etil-acetát és víz elegyében feloldjuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot szűrésnek vetjük alá, diizopropil-éter felhasználásával. így 14,2 g mennyiségben a 109-110°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,44 (9H, s, terc-butil), 3,05—3,9 (3H, m, -CH2,-OH), 5.08 (1H, széles,=NH), I 5,60 (1H, kettős t, J=4 és 8 Hz, -CH-OH), 7,25—8,25 (7H, m, naftil-protonok). 36(b) : 2-(terc-Butoxi-karboniI-amino)-l- klór-1 - ( 1 -naftil ) -etán 48 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
