193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 90 mg, a 17. példában ismertetett módon előállított a-[6(R)-(1 (S) - etoxikarbo - nil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(S)-(2-tienil)-perhidro-l,4-tiazepin-4-il]-ecetsavat az 5. példában ismertetett módon vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálásnak vetünk alá. így 65 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk por alakjában. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: 1,7—2,1 (2H, m, PhCH2CH2-), 2,4—3,8 (7H, m, PHCI^Ch/hN, -CH2SCH2), I 3,67 (2H, s, =N-CH2-CO), 4.46 (1H, széles t, J=6 Hz, =N-CH-(Í:0), 5,58 (1H, kettős d, J=2,5 Hz és 10 Hz, = N-CH-tienil), 6,9—7,2 (2H, m, a tioféngyűrű 3-as és 4-es helyzetű szénatomjainak protonjai), 7,27 (5H, s, fenil-protonok), 7,62 (1H, d, J=5 Hz, a tioféngyűrű 5-ös helyzetű szénatomjának protonja). 19. példa a- [6- (1 - Butoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] - -ecetsav-terc-butilészter (80. vegyület) 0,34 g, a 7. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a-[6-amino-5-oxo-2- -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert az 1. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,45 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-butilészterrel N-alkilezünk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyület az „A" és a „B" izomerek (melyek a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) különíthető el. Először az „A" izomer eluálódik 0,13 g mennyiségben., olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 0,7—1,1 (3H, m, n-butilcsoport-CH3 része) 1.46 (9H, s, terc-butil), 1.1— 2,3 (7H, m, -C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2-, =NH), 2,3—4,4 ( 13H, m, PhCH2CH2-Cfcl-N, a tiazepingyűrü protonjai, =N-.CH2-CO,-C02-CH2(CH2)2CH3), 7,17 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai). Másodikként 0,12 g mennyiségben, olaj formájában a „B" izomer eluálódik. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 0,7-1,1 (3H, m, n-butilcsoport-CH3 része), 1.46 (9H, s, terc-butil), 1.1— 2,25 (7H, m, -C02CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2-, =NH), 39 2.3— 4,4 (13H, m, PhCH2CH2ÇH-N, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2CO, -C02CH2(CH2)2CH3), 7,15 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai). 20. példa a-[6-(l -Butoxikarbonil- 3-fenil-propil-amino)-5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin- 4-il] - -ecetsav (67. vegyület) 0,12 g, a 19. példa szerint előállított „B" izomer formájú a-[6-(l-butoxikarbonil-3- -fenil-propil-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-1,4- -tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport lehasítása céljából. így 78 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDCI3) delta ppm: 0,7—1,1 (3H, m, n-butilcsoport CH3-része), 1,1 —1,8 (4H, m, -C02CH2(CH2)2CH3), 1,95—2,5 (2H, m, PhCH2CH2-) ," 2,5—4,7 (13H, m, PhCH2CH2CH-N, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2- io, -C02CH2(CH2)2CH3), 7,18 (10H, s, a két fenilcsoport protonjai). 21. példa a-[6-(l-Benziloxikarbonil - 3 - fenil - propil - -amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4- -il]-ecetsav-terc-butilészter (81. vegyület) 0,34 g, a 7. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a- [6-amino-5-oxo-2- -fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert az 1. példa (h) lépésében ismertetett módon 0,50 g 2-bróm-4-fenil-vajsav-benzilészterrel reagáltatunk N-alkilezés céljából. A reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva. így a termék két izomer, az „A" és „B" izomer (a fenetil csoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) formájában különíthető el. Először az „A" izomer eluálódik 0,15 g mennyiségben,olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,46 (9H, s, terc-butil), 1,8—2,2 (2H, m, PhCH2CH2-), 2.4— 4,5 (12H, m, PhCH2CH2-CH-NH, a tiazepingyűrű protonjai, =N-CH2-CO), 5,09 (2H, Ab-q, A6=0,20 ppm, J=13 Hz, -CH2Ph), 7,1—7,4 (15H, m, a három fenilcsoport protonjai), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
