193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására

193108

Másodszorra a „B" izomer eluálódik 0,15 g mennyiségben,olaj formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:

1,46 (9H, s, terc-butil),

1,8—2,25 (2H, m, PhCH2CH2-),

2,45-4,45 ( 12H, m, PhCH2CH2-CH-NH, a tiazepingyíírü protonjai,

=N-CH2-CO),

5,12 (2H, s, -CH2Ph),

7,16, 7,27, 7,33 (összesen 15H, mindegyik s, a három fenilcsoport protonjai).

22. példa

a- [6- (1 - Benziloxikarbonil - 3-fenil-propil - -amino) -5-oxo-2-fenil-pérhidro-l ,4-tiazepin-4- -il]-ecetsav (68. vegyület)

0,10 g, a 21. példában ismertetett módon előállított, „B" izomer formájú a-[6-(l-benziloxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5- -oxo-2-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából, így 70 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:

1,95-2,3 (2H, m, PhCH2CH2-),

I I

2,4—5,0 (11H, m, PhCH2CH2-CHN, a tiazepingyűrű protonjai), 1

5,28 (2H, AB-q, A6=2,0 ppm, J= 13 Hz, -CH2Ph),

7,1—7,35 (5H, m, -CH2Ph),

7,4, 7,47 (összesen 10H, mindegyik s, a két fenilcsoport protonjai).

41

23. példa

a- [6(R)-(l-Butoxikarbonil -3 -fenil -propil - -amino) -5-oxo-3(S) - (2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter (82. vegyület)

345 mg a-[6(R)-amino-5-oxo-3(S)-(2-tienil) -perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert — a 16. példa (g) lépésében ismertetett módon állítható elő — 450 mg 2-bróm-4-fenil-vajsav-butilészterrel N-alki - lezünk az 1. példa (h) lépésében ismertetett módon. A reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva. így a termék két izomer, éspedig az „A" és a „B" izomer (a fenetilcsoporthoz kapcsolódó aszimmetrikus szénatomhoz rendelhetők) formájában különíthető el.

Először az „A" izomer (amely a fenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom vonatkozásában R-konfigurációjú) eluálódik, 78 mg menynyiségben, olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:

0,7—1,1 (3H, m, n-butilcsoport CH3-része),

1,1—2,25 (6H, m, -C02-CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2),

1.40 (9H, s, terc-butil),

2.5— 4,3 (14H, m, PhCH2CH2-HÇ-NH, a

tiazepingyíírü protonjai,

=n-ch2-£o,-C02CH2(CH2)2CH3),

5,44 (1H, kettős d, J=2,5 és 9,5 Hz,

=N-ÍH-tienil),

6.9— 7,4 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),

7.20 (5H, s, fenil-protonok).

Másodszorra a „B" izomer (amely a fenetilcsoporthoz kapcsolódó szénatom vonatkozásában S-konfigurációjú) eluálódik, 100 mg mennyiségben, olajos anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:

0,8—1,1 (3H, m, n-butilcsoport CH3-része),

1,15—2,2 (6H, m, -C02-CH2(CH2)2CH3, PhCH2CH2),

1.41 (9H, s, terc-butil),

I I

2.5— 4,3 ( 14H, m, PhCH2CH2-CH-NH, a

tiazepingyíírü protonjai,

=N-CH2-CO,-C02CH2(CH2)2CH3), ,

5,43 (1H, széles d, J=9 Hz,>N-CH-tienil),

6.9— 7,4 (3H, m, a tioféngyűrű protonjai),

7.20 (5H, s, fenil-protonok).

24. példa

a- [6(R) - (1 (S) - Butoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(S) - (2-tienil) -perhidro-1,4- -tiazepin-4-il]-ecetsav (72. vegyület)

100 mg, a 23. példában ismertetett módon előállított, „B" izomer formájú a-[6(R)-(1 -butoxikarbonil -3-fenil-propil-amino)-5- -oxo-3(S) - (2-tienil) - perhidro-1,4-tiazepin-4- -ill-ecetsav-terc-butilésztert a 3. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval kezelünk a terc-butil észterező csoport eltávolítása céljából. így 60 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amorf csapadék formájában.

NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm:

0,90 (3H, széles t, J=7 Hz, n-butilcsoport CH3-része),

1,1 —1,8 (4H, m, -C02CH2(CH2)2CH3),

2,0—2,3 (2H, m, PhCH2CH2-),

2.5— 4,3 (11H, m, PhCH2CH2-ÓH-^,

-CH2-S-Cü2-, =N-CH2-CO, -C02CH2(CH2)2CH3),

5,03 (1H, széles t, J=5 Hz, =N-CH-CO),

5,62 (1H, kettős d, J=3 és 10 Hz, =N-CH-tienil),

6,95—7,3 (2H, m, a tioféngyűrű 3-as és 4-es helyzetű szénatomjainak protonjai),

42

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

22