193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
193108 26 tilészter és 500 mg 2-oxo-4-fenil-vajsav-etil - észter etanollal készült, 10 ml térfogatú oldatához hozzáadunk 2 g „4A" jelzésű molekulaszitát, majd az így kapott etanolos oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ezután cseppenként hozzáadjuk 90 mg nátrium-ciano-bór-hidrid 6 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 400 mg 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilészter és 90 mg nátrium-ciano-bór-hidrid 5 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékleten további 16 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A koncentrátumot etil-acetáttal hígítjuk, majd először vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, ezután pedig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezt követően vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást végzünk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá az 1. példa (h) lépésében ismertetett módon. így 0,15 g mennyiségben ot-[6(R)-(l (R) - etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo - 3 ( R) -fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert és 0,15 g a-[6(R)-(l(S)-etoxikarbonil-3-fen il-propil-amino) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert kapunk. A termékek tulajdonságai megegyeznek az 1. példa szerint előállított termékek megfelelő tulajdonságaival. 3. példa a- [6(R) - ( 1 (R) -Etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-0X0-3 (R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (11. vegyület) 0,53 g, az 1. vagy 2. példában ismertetett módon előállított a- [6(R) - ( 1 (R) - etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5 -oxo - -3(R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter 6 ml anizollal készült oldatához hozzáadunk 6 ml trifluor-ecetsavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a koncentrátumhoz 20 ml vizet, 0,9 g nátrium-hidrogén-karbonátot, kismennyiségű etil-acetátot és nagymennyiségű diizopropil-étert adunk. Az így kapott elegyet alaposan rázatjuk, majd a vizes fázist elválasztjuk. Ehhez a vizes fázishoz etil-acetáfot adunk, majd a kapott elegy pH-értékét 2,8-re beállítjuk 3 n sósavoldattal. Az etil-acetátos fázist ezután elválasztjuk, míg a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az összes etil-acetátos fázist elegyítjük, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, amikor 270 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,25 (3H, t, J=7 Hz, -COrCH2CH3), 25 1.8— 2,35 (2H, m, HPhCH2CH2-), 2.5— 4,55 (10H, m, PhCH2-,-co-ch-nh-ch-ch2s-ch2-, =N-CH2CO-), 4.14 (2H, q, J=7 Hz, -C02CH2CH3), 5.17 (1H, széles d, J=8,5 Hz, =N-CH-Ph), 7.17 (5H, s, fenil-protonok), 7.22 (5H, s, fenil-protonok). 4. példa a - [6(R)-(1 (S) - Etoxikarbonil - 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav (11. vegyület) 0,60 g a-[6(R)-( 1 (S) - etoxikarbonil - 3- - fenil-propil-amino).-5-OXO-3 (R) - fenil-perhidro- 1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert pontosan a 3. példában ismertetett módon kezelve 0,21 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,28 (3H, t, J=7 Hz, -C02CH2CH3), 1.9— 2,4 (2H, m, PhCH2CH2-), 2.5— 3,8 (9H, m, PhCH^-CHj-S-CHj,-, =N-CH2CO, =N-0HCO), I I 4,65 (1H, széles t, J=4,5 Hz, =N-CHCO), 5,19 (1H, széles d, J=8,5 Hz, =N-CH-Ph), 7.14 (5H, s, fenil-protonok), 7.22 (5H, s, fenil-protonok), 8,90 (2H, széles s, -C02H,/NH). 5. példa a- [6(R)-( 1 (R)-Karboxi-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] - -ecetsav (12. vegyület) 170 mg, a 4. példában ismertetett módon előállított a- [6(R)-(1 (R) -etoxikarbonil - 3- -fenil-propil-amino) -5-oxo-3(R) - fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsavat feloldunk 0,8 ml 1 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,8 ml 1 n sósavoldatot, majd az elegy pH-értékét 2,0-ra beállítjuk. A cseppenkénti adagolás után a cím szerinti vegyület porként kiválik. Ezt elkülönítjük, majd kismennyiségű vízzel és etil-acetáttal mossuk. így 70 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: 1,7-2,1 (2H, m, PhCH2CH2-), , , 2,4—3,4 (7H, m, PhCH2-, =N-CH-CO,-CH2SCH2-),, 3,51 (2H, s, =NCH2CO), 4,33 (1H, széles t, J=5 Hz, =N-CHCO), 5,30 (1H, széles d, J=9 Hz, =N-CH-Ph), 7.23 (5H, s, fenil-protonok), 7,39 (5H, s, fenil-protonok). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
