193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására
27 193108 6. példa a- [6(R) - ( 1 (S) -Karboxi-3-fenil-propil-ami - no) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4- -il]-ecetsav (12. vegyület) 165 mg, a 4. példában ismertetett módon előállított a- [6(R) - ( 1 (S) -etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsavat pontosan az 5. példában ismertetett módon kezelve 100 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk csapadékként. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: 1,65—2,2 (2H, m, PhCHtCH2-), , , 2,4—3,4 (7H, m, PhCH2-, =N-CH-CO, -CH2SCH2-),, 3.55 (2H, s, =NCH2CO), 4.55 (1H, széles t, J=5 Hz, =N-CHCO), 5,38 (1H, széles d, J=9 Hz, =N-CH-Ph)f 7,25 (5H, s, fenil-protonok), 7,41 (5H, s, fenil-protonok). 7. példa a-[6-(l - Etoxikarbonil- 3-fenil-propiI-amino) -5-oxo-2-fenil-perhidro-l ,4-tiazepin-4-il] - -ecetsav-terc-butilészter (19. vegyület) 7 (a) : 2- (terc-Butoxi-karbonil-amino) -1-fenil-etanol 25,3 g D,L-2-amino-l-fenil-etanolt és 45 ml trietil-amint tartalmazó metilén-kloridos oldat 200 ml-éhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 28 g terc-butoxi-karbonil-azidot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a koncentrátumhoz vizet és diizopropil-étert adunk. Az így kapott elegyet alaposan keverjük, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk 20,6 g mennyiségben oldhatatlan, 123—124°C olvadáspontú kristályok formájában. A kristályokat kiszűrjük. A szűrletből a szerves fázist elválasztjuk, majd vizes kálium-hidrogén-szu'líát-oldattal és ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezt követően vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítást végzünk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékból a cím szerinti vegyület kristályait szűréssel elkülönítjük, majd diizopropil-éter és petroléter elegyével mossuk, további 18,7 g terméket kapva. NMR-spektrum [(CD3)2SO] delta ppm: 1,40 (9H, s, terc-butil), 3,15 (2H, mrÍ-CH2-N=), 4,61 (1H, m, Ph-CH-Ç ), 5,12 (1H, d, J=4 Hz, -OH), 6,00 (1H, széles t, =NH), 7,24 (5H, s, fenil-protonok), 7(b) : 2- (terc-Butoxi-karbonil-amino) -1 --klór-l-fenil-etán 3,5 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-fenil-etanol metilén-kloridos oldatából 35 ml-hez cseppenként hozzáadunk 3,7 ml piridint és 2,2 ml metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, majd a maradékot etil-acetát és víz elegyében feloldjuk.. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és végül vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatograíálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 15:85 térfogatarányú elegyét használva. így 0,75 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 57-59°C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,44 (9H, s, terc-butil), 3,4—3,7 (2H, m, -CH2N=), 4,2—5,15 (2H, m, NH, PhCHCl), 7,30 (5H, s, fenil-protonok). 7 (c) : S- [2- (terc-Butoxi-karbonil-amino) - -1 fenil-etil] -N-ftaloil-cisztein-benzhidrilészter Az 1. példa (c) lépésében ismertetett eljárással előállítunk N-ftaloil-L-cisztein-benzhidrilésztert 5,0 g L-cisztein-p-toluol-szulfonatból, 3,8 g N-(etoxi-karbonil)-ftálimidből, 2,9 g nátrium-hidrogén-karbonátból és 3,3 g difenil-diazo-metánból. Az így kapott vegyületet és 3,9 g, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2- (terc-butoxi-karbonil-amino) -1-klór-l-feml-etánt tartalmazó dimetil-íormamidos óidat 60 ml-éhez hozzáadunk 5 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 65°C-on 40 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:3 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 4,0 g mennyiségben amorf csapadék formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm: 1,36 (9H, s, terc-butil), 3,15—3,7 (4H, m, CH2S-, -Ç-CH2-N=), 4,10 (1H, széles t, J=7 Hz, -S-CH-Ph), 4.6— 5,2 (2H, m, =NH, =NCH-C=0), 6,87 és 6,89 (együtt 1H, mindkettő s,-CHPh2), 7,24 (10H, s, benzhidrilcsoport fenil-protonjai), 7,29 (5H, s, C6H5Í ), 6.6— 6,9 (4H, m, ftaloil-protonok). 28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
