193108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perhidrotiazepin-származékok előállítására

193108

sav-terc-butilésztert adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten l órán át keverjük. Ezt követően további 0,2 g 55 tömeg%os nátrium-hidrid-szuszpenziót és 1 g bróm-ecetsav-terc-butilésztert adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még egy órán át keverjük, majd etil-acetátot adunk hozzá. Ezután az elegyet vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:40 térfogatarányú elegyét használva, így 1,65 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf anyag formájában. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:

1,32 (9H, s, terc-butil), i

2,8—4,0 (6H, m, -CH2SCH2-, =NCH2CO),

5.30 (1H, széles d, J=8 Hz, =N-CH-Ph), 5,72 (IH, kettős d, J=4 és 7,5 Hz,

> N-CH-CO),

7.30 (5H, s, fenil-protonok),

7,45—7,85 (4H, m, ftaloil-protonok).

1 (g) : a- [6(R) -Amino-5-oxo-3(R)-fenil-perhidro-1,4-tiazepín-4-il] -ecetsav-tere-but ilészter

1,65 g, a fenti 1(f) lépésben ismertetett módon előállított <x-[5-oxo-3(R)-fenil-6(R)-ftálimido-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsavterc-butilészter 20 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0,7 ml metil-hidrazint adunk, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően az oldószert és a fölös metil -hidrazint ledesztilláljuk, majd a maradékot 10 ml metilén - klorid és 1 ml metanol elegyében feloldjuk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd az oldószert desztil 1 ál ássa 1 eltávolítjuk. A maradékhoz kismennyiségű metilén - kloridot adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:20 térfogatarányú elegyét használva. így 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf anyag formájában.

NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:

1,38 (9H, s, terc-butil),

2,09 (2H, széles s, -NH2),

2,7—3,4 (4H, m, -CH2SCH2-),

3,64 (2H, AB-q, Aö=0,47 ppm, J=18 Hz,

=NCH2CO),

4,47 (1H, kettős d, J=5 és 7 Hz, H2N-CH-£o) ,

5,36 (1H, kettős d, J=2 és 10 Hz, >N-CH-Ph),

7,40 (5H, s, fenil-protonok).

1(h): a-|6(R)-(l-Etoxikarbonil- 3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-1,4- -tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter

23

1,1 g, a fenti 1(g) lépésben ismertetett módon előállított a- [6(R)-amino-5-oxo-3(R)-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsa v-terc-butilészter és 1,4 g 2-bróm-4-fenetil-vajsav-etilészter 15 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez hozzáadunk 2,4 g nátrium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 65°C- on 15 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet etil-acetát és vizes nátrium-klorid-oldat elegyében feloldjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlop - kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét használva. Az első frakcióból olajos anyagként 0,53 g mennyiségben a- [6(R) - ( 1 (R) - etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilésztert kapunk. NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:

1.25 (3H, t, J=7 Hz, -C02CH2CH3),

1,37 (9H, s, terc-butil),

1,75—2,2 (2H, m, PhCH2-CH2-Ç-),

2.5— 4,4 ( 11H, m, PhCH2;

co-ch-nh-c:h-ch9-s-ch9-,

=N-CH2CO),

4.15 (2H, q, J=7 Hz, -C02CH2CH3),

5.22 ( 1H, széles d, J=8,5 Hz, =N-Qü-Ph),

7.23 (5H, s, fenil-protonok),

7,31 (5H, s, fenil-protonok).

A következő frakcióból olajos anyagként 0,60 g mennyiségben az a-[6(R) -(l(S)-etoxikarbonil-3-fenil-propil-amino)-5-oxo-3(R) - -fenil-perhidro-l,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-butilészter különíthető el.

NMR-spektrum (CDC13) delta ppm:

1,27 (3H, t, J=7 Hz, -C02CH2CH3),

1,36 (9H, s, terc-butil), j

1,8-2,25 (2H, m, PhCH2-CH2-Ç-),

2.5— 4,3 (11H, m, PhÇH2-,

c6-ch-nh-œch2-s-çh2-,

"H I

=N-CH2C0-),

4.15 (2H, q, J=7 Hz, -C02CH2CH3),

5.26 (1H, széles d, J=8,5 Hz, =N-CH-Ph),

7,18 (5H, s, fenil-protonok),

7,29 (5H, s, fenil-protonok).

24

2. példa

a-[6(R)-(l- Etoxikarbonil- 3-fenil-propil-.aminö) -5-oxo-3(R) -fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il]-ecetsav-terc-butilészter (92. vegyület)

Az 1. példa (g) lépésében ismertetett módon előállított a-[6(R)-amino-5-oxo-3(R)-fenil-perhidro-1,4-tiazepin-4-il] -ecetsav-terc-bu-13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65