193085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, feniléncsoportot tartalmazó spegualin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193085 zácsepegtetjük 1,27 g /2,70 millimól/ 10-glicil-l,5-diZ-l,5,10-TAD és 0,46 g /4,5 millimól/ trietil-amin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. A reakcióeiegyet ezután a 4. referenciapéldában ismertetett módon feldolgozzuk, 1,46 g /80,3%/ mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapva. NMR-spektrum /d6-DMSO/ 6= 1,1 - 2,1 /b, 8H/, 2,1 - 3,5 /b,12H/, 3,7 - - 4,0 /b, 2H/, 5,01 /s, 2H/, 5,05 /s, 2H/, 6,8 - 8,9 /b, 11H/, 7,30 /s, 10H/. TLC: Rf = 0,34 /kloroform, metanol és 17 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 : : 1,5 : 0,25 térfogatarányú elegye/ 27 ril}-1,5-diZ-l ,5,10-TAD előállítása Ha 1,2 g /4,81 millimól/, halványsárga kristályos formájú 5-(2-GMP)-pentánkarbonsav és 2,0 g /3,38 millimól/, halványsárga olaj formájú 10- (o-benzil-L-szeril) -1,5-diZ-1,6,10- -TAD a 3. referenciapéldában ismertetett módon reagáltatásra kerül, akkor 2,9 g /100%/ mennyiségben halványsárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ 6=1,1- 2,8 /b, 14H/, 2,8 - 4,0 /b, 10H/, 4,2 - - 4,7 /b, 5H/, 5,0 /s, 2H/, 5,04 /s, 2H/, 5,0 - 8,8 /b, 11H/, 7,2 /s, 15H/. TLC : R/ = 0,30 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 : : 1,5 : 0,25 térfogatarányú elegye/. A kiindulási anyagként használt 5- (2 - -GMP)-pentánkarbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő. ( 1 ) 5- (2-ciano-fenil) -pentánkarbonsav-metijészter 600 ml metanolban feloldunk 15,2 g /71,4 millimól/5- (2-ciano-fenil) -2,4-pentándikarbonsav-metilésztert, majd a kapott oldathoz 0,6 g palládiumkormot adunk. Az így kapott reakcióeiegyet atmoszférikus nyomáson es szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk 6 órán át, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 16,47 g /100%/ mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ 6 = 1,4 - 2,1 /m, 4H/, 2,1 - 2,6 /m, 2H/, 2,6 - -3,2 /m, 2H/, 3,7 /s, 3H/, 7,0 - 7,7 /m, 4H/. (2) 5-/2- (amino-metil)-fenil/-pentánkarbonsav-metilésztér 15,5 g/71,4 millimól/ (1) lépés szerinti vegyületből a 3. referenciapélda (1) lépésében ismertetett módon 14,7 g /92,9%/ mennyiségben halványsárga olaj formájában a lépés címadó vegyülete állítható elő. NMR-spektrum /CDC13/ 6 = 1,35 /s, 2H/, 1,3 - 2,0 /^n, 4H/, 2,1 - 2,9 /m, 4H/, 3,63 /s, 3H/, 3,85 /s, 2H/, 7,0 - . - 7,5 /m, 4H/. TLC : R/ = 0,26 /kloroform és metanol 10 : 1 térfogatarányú elegye/ (3) 5-(2-GMP)-pentánkarbonsav 8,0 g /36,1 millimól/ (2) lépés szerinti veg/ületből a 3. referenciapélda (2) lépésében ismertetett módon 6,41 g /71,2%/ mennyiségben 275 - 277°C olvadáspontú halványsárga kristályok alakjában a lépés címadó vegyülete á lítható elő. NMR-spektrum /DsO -g DCI, külső standard : T M S / 6 = 1,7 - 2,4 /m, 4H/, 2,6 - 3,3 /m, 4H/, 4,8 /s, 2H/, 7,5 - 7,9 /m, 4H/. IR-spektrum /KBr/ : v 3350, 3020, 2950, 2320, 1675,1620, 1540, 1445 1395 és 1145 cm'.1 TLC:Rf = 0,24 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 : : 3 : 0,5 térfogatarányú elegye/ 9. referenciapélda 10-{N-/3- (2-klór-4-GMP) -propanoil/-o-ben - zil-L-szeril}-1,5-diZ-l,5,10-TAD-l /3 foszfát előállítása Hűtés közben 8 ml tionil-kloridban feloldunk 0,767 g /3,0 millimól/ 3-(2-klór-4-GMP) -propionsavat, majd a kapott oldatot keverés közben 30 percen át reagálni hagyjuk. Ezt követően az oldatot vákuumban bepároljuk, najd a maradékot exszikkátorban vákuum alatt szemcsés nátrium-hidroxiddal megszárítjuk. Az így kapott 3-(2-klór-4-GMP) -propionil-klorid-hidrokloridot 10 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk, majd a kapott oldatot jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 1,61 g /2,73 millimól/ 10-(o-benzil-L- szerit) -1,5-diZ -1,5,10-TAD és 0,91 g trietilnmin 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióeiegyet ezután jeges hűtés közben 1 órán át keverjük, majd néf ány csepp desztillált vizet adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml etil-acetát és kis mennyiségű etanol elegyében feloldjuk, majd az így kapott oldatot egymás után 5%-os vizes nátrium-karbonát-pldatai, 5%-os vizes foszforsav-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A nosás során kicsapódó olajat kis mennyiségű etanol adagolása útján oldjuk fel. Végül a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 1,97 g /83,8%/ mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /d6-DMSO/ 6 = 1,0 - 2,0 /b, 6H/, 2,2 - 3,5 /b, 12H/, 3,5 - - 3,8 /bd, 2H/, 4,3 - 4,8 /bm, 5H/, 5,02 /s, 2H/, 5,05 /s, 2H/, 6,8 - 8,8 /b, 11H/, 7,10 /s, 5H/, 7,30 /s, 10H/. TLC : R/ = 0,21 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 : : 1,5 : 0,25 térfogatarányú elegye/ A kiindulási anyagként használt 3-(2-klór- 4-GMP)-propionsavat a következőképpen álíthatjuk elő: ( 1 ) 3-/2-klór-4- (acetil-amino-metil) -fenil/-propionsav-metilészter-25°C-on 14,2 g /106 millimól/ vízmentes alumínium-klorid 85 ml szulfuril-kloriddal ke-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
