193085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, feniléncsoportot tartalmazó spegualin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193085 szült oldatánoz hozzáadunk 5 g /21,25 millimól/ 3-/4-(acetil-amino-metil) -fenil/-propionsav-metilésztert. Az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét ezután fokozatosan 5°C-ra emeljük, majd ezen a hőmérsékleten a reakcióele- 5 gyet 24 órán át keverés közben reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet, nagy menynyiségű jégre öntjük, majd a képződött oldhatatlan anyagot közel 1000 ml kloroformmal 10 extraháljuk. A kloroformos fázist egymás után desztillált vízzel, 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 5%-os vizes foszforsav-oldattal és desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és váku- 15 umban bepároljuk. Az ekkor kapott 6 g barna színű olajat 300 g Wako Gel C-200 jelzésű szilikagélből álló oszlopon kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként toluol és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A ter- 20 méket tartalmazó frakciókat összeöntjük majd szárazra pároljuk. így 1,93 g /33,7%/ menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amellynek olvadáspontja 91 - 93°C. NMR-spekt,rum /CDC13, 400 MHz/ 25 ô = 2,03 /s, 3H/, 2,63 /t, 2H, J=7, 7Hz/, 3,04 /t, 2H, J==7,7Hz/, 3,67 /s, 3H/, 4,37 /d, 2H, J=5,9Hz/, 5,85 /bs, 1H/, 7,10 /d, 1H, J+7,8Hz/, 7,20 /d, 1H, J=7,8Hz/, 7,26 /s, 1H/. 3Q (2) 3-/2-klór-4- (amino-metil) -fenil/-propionsav-hidroklorid 1,1 g /4,08 millimól/ (1) lépés szerinti vegyülethez hozzáadjuk 20 ml 2 n sósavoldat és 10 ml dioxán elegyét, majd az így kapott reak- 35 cióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk. így 1,05 g /100%/ mennyiségben 191 - 194°C olvadáspontú fehér csapadék formájában a lépés cím- 40 adó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum /D20, külső standard: TMS/ ő = 2,9 - 3,7 /m, 4H/, 4,60 /s, 2H/, 7,6 - 8,1 /m, 3H/. TLC : Rf=0,20/kloroform, metanol és 17%- 4-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 : 3 : 0,5 térfogatarányú elegye/ (3) 3-(2-klór-4-GMP)-propionsav 1,0 g /4,0 millimól/ (2) lépés szerinti vegyületet feloldunk 40 ml metanolban, majd a 50 kapott oldathoz 1,03 g /5,12 millimól/ 1-amidino-3,5-dimetil -pirazol -nitrátot és 1,1 g / 8,51 millimól/ N,N-diizopropil-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet 80°C-on egy éjszakán át keverjük, majd vákuumban 55 bepároljuk. A maradékot 100 ml desztillált vízben feloldjuk, majd a kapott oldatot 50 - - 50 ml kloroformmal kétszer mossuk és ezután pH-értékét 6,1-re beállítjuk 1 n sósavoldattal. Végül a vizes oldatot vákuumban bepároljuk. gQ 29 A maradékot 50 ml acetonban szuszpendáljuk, majd a szuszpenziót mossuk és szűrjük. A kiszűrt anyagot vízben szuszpendáljuk, majd a még megmaradt kristályokat szűréssel elkülönítj/ik. így 0,75 g /73,3%/ mennyiségben 260 - 264°C olvadásrontú fehér kristályok alakjában a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum /D20 -f -DCl, belső standard: TMS/ ő = 2,8 - 3,7 /m, 4H/, 4,82 /s, 2H/, 7,5 - 7,9 /m, 3H/. TLC : R/ = 0,06 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 : : 3 : 0,5 térfogatarányú elegye/ SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az új (1) általános képletű vegyületek - a képletben R, jelentése adott esetben hidroxi-metilcsoporttal helyettesített metiléncsoport X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, m és n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 - előállítására gyógyászatilag elfogadható savaidíciós sóik formájában, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű védett spergualin-származéknak vagy savaddíciós sójának — a képletben R', jelentése adott esetben a hidroxilcsoporton a peptidkémiában szokásos védőcsoporttal védett hidroxi -metilcsoporttal adott esetben helyettesített metiléncsoport, R2 jelentése a peptidkémiában szokásos amino-védőcsoport, R3 jelentése a peptidkémiában szokásos védőcsoporttal védett aminocsoport, továbbá X, m és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — védőcsoportjait eltávolítjuk, és adott esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (II) általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében X jelentése hidrogén - vE gy klóratom, m értéke 0, 1, 2 vagy 3 és n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, míg Rj , R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület — a képletben R jelentése adott esetben hidroxi-metilcsoporttal helyettesített metiléncsoport, X jelentése hidrogén — vagy halogénatom, m és n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 — gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy ségédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 30 2db. rajz képletekkel 16
