193085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, feniléncsoportot tartalmazó spegualin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 193085 A kiindulási anyagként használt 4- (3 - -GPro)-benzoesavat a következőképpen állítjuk elő; 150 ml tetrahidrofuránban feloldunk 4,0 g /20,7 millimól/ 4-(3-amino-propil)-benzoesav-metilésztert, majd a kapott oldathoz 6,25 g /31,0 millimól/ l-amidino-3,5-dimetil-pirazol-nítrátot és 5,08 g /39,3 millimól/ N,N-diizopropil-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott olajos nyers termékhez 100 ml 6 n sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet 50 — 50 ml etil-acetáttal kétszer mossuk, majd a vizes fázis pH-értékét 6,0-ra beállítjuk 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Lehűtés után a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, amikor 2,53 g /55,1 %/ mennyiségben az előállítani kívánt, 285 - 289°C olvadáspontú vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /d6-DMSO-f-DCl, külső standard: TMS/ • 6 = 2,0 - 2,7 /m, 2H/, 3,1 - 3,5 /m, 2H/, 3,5 - -4,0 /m, 2H/, 7,9 /d, 2H, J=8Hz/, 8,4 /d, 2H, J=8Hz/. 5. referenciapélda 10-|N-/3- (3-GMP) -propanoil/-o-benzil-L-szeril}-l,5-diZ-l,5,10-TAD előállítása Ha 0,55 g /2,49 millimól/, halványsárga kristályos formájú 3-(3-GMP)-propionsavat és 1,2 g /2,03 millimól/, halványsárga olaj formájú 10- (o-benzií-L-szeril ) -1,5-diZ -1,5,10 TAD-t a 3. referenciapéldában ismertetett módon reagáltatunk, akkor 1,63 g mennyiségben /100%/ halványsárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ 6 = 1,1 - 2,1 /b, 6H/, 2,1 - 3,9 /b, 14H/, 3,9 - - 4,7 /bd, 5H/, 5,0 /s,2H/, 5,05 /s, 2H/, 6,3 - 8,5 /b, llH/7,2 /s, 15H/ TLC : Rf = 0,42 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6 : : 1,5 : 0,25 térfogatarányú elegye/ A kiindulási anyagként használt 3- (3 - -GMP)-propionsavat a következőképpen állíthatjuk elő. (1) 3-/3- (amino-metil) -fenil/-propionsav-metilészter Ha 4,3 g /22,97 millimól/ 3- (3-ciano-fenil) - -propénkarbonsav-metilésztert (fehér kristályok alakjában) a 3. referenciapélda (1) lépésében ismertetett módon reakcióba viszünk, 4,4 g /100%/ mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ 5 == 2,3 - 3,2 /m, 6H/, 3,67 /s, 3H/, 4,2 - 6,5 /b, 2H/, 6,7 - 7,5 /m, 4H/. TLC : R/ = 0,24 /kloroform és metanol 10 : : 1 térfogatarányú elegye/ (2) 3-(3-GMP)-propionsav Ha 4,4 g /22,77 millimól/, olaj formájú ( 1 ) lépés szerinti vegyületet a 3. referenciapélda (2) lépésében ismertetett módon reakcióba vi-14 szülik, 2,1 g /41,7%/ mennyiségben 273 — — 276°C olvadáspontú halványsárga kristályok alakjában a lépés címadó vegyülétét kapjuk. NMR-spektrum /D20 + DC1, külső standard. TMS/ ő = 2,8 - 3,5 /m, 4H/, 4,8 /s, 2H/, 7,3 - 7,9 /m, 4H/. ÍR-spektrum /KBr/ = v 3340, 3100, 2330, 1645, 1535, 1400 és 1330 cm4. TLC : Rf = 0,5 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 4 : : 4 : 2 térfogatarányú elegye/ 6. referenciapélda 10-.N-/5- (4-GP) -pentanoil/-o-benzil-L-szeril}-r,5-diZ-l,5,10-TAD előállítása Ha 0,8 g /3,4 millimól/, halványsárga kristályos formájú 5-(4-GP)-pentánkarbonsavat és 1,8 g /3,05 millimól/, halványsárga olaj formájú 10-(o-benzil-L-szeril)-l,5 -diZ -1,5,10 - -TAD-t a 3. referenciapéldában ismertetett módon reagáltatunk, akkor halványsárga olaj fo májában 2,42 g /100%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ Ô = 0,9 - 2,8 /b, 14H/, 2,8 - 3,9 /b, 10H/, 4,47 /bs, 3H/, 5,03 /s, 2H/, 5,06 /s, 2H/, 5,0 -- 7,9 /b, 11H/, 7,3 /s, 15H/. A kiindulási anyagként használt 5-(4-GP)-pentánkarbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 7,42 g /35,8 millimól/, olaj formájú 5-(4- -amino-fenil)-pentánkarbonsavat a 3. referenc apéldában ismertetett módon reakcióba viszünk. így 3,72 g /44,1%/ mennyiségben halványsárga, 254 - 256°C olvadáspontú kristályok alakjában az előállítani kívánt vegyületú kapjuk. NMR-spektrum /D20 + DC1, külső standard: TMS/ f = 1,7- 2,4 /m, 4H/, 2,5 - 3,4 /m, 4H/, 7,5 -- 8,0 /m, 4H/. IR-spektrum /KBr/ : v 3330, 2940, 1680, 1630, 1570, 1515, 1400, 1305 és 1265 cmH. TLC : Rf = 0,50 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 4 : : 4 : 2 térfogatarányú elegye/ 7. referenciapélda 0-JN-/4-(3-GP) -benzoil/-glicil}- 1,5 - diZ - 1,5,10-TAD 6,0 ml tionil- kloridban feloldunk 0,66 g /2,98 millimól/ 4-(3- GPro)- benzoesavat, najd a kapott oldathoz katalitikus mennyiségben vízmentes piridint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverés közben 4 órán át reagálni hagyjuk, majd vákuumban. betöményítjük és a maradékot exszikkátorban vákuum alatt szemcsés nátrium-hidroxid jelenlétében szárítjuk. Az így kapott savklorid-hidrokloridot 4 ml vízmentes dimetil - formamidban feloldjuk, majd a kapott oldatot jeges hűtés közben hoz-26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
