193085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, feniléncsoportot tartalmazó spegualin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193085 Jeges hűtés közben 3 ml tionil-kloridhoz 4 vagy 5 kis adagban hozzáadunk 1,0 g /4,52 mii* limól/ halványsárga kristályos formájú 3-(4- -GMP)-propionsavat, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 15 percen át reagálni hagyjuk és ezután vákuumban szárazra pároljuk. 10 ml dimetil-formamidban feloldunk 2,0 g /3,38 millimól/ 10-.(o-benzil-L-szeril)-l,5-diZ-1,5,10-TAD-t, majd az így kapott oldathoz először 0,92 g /9,04 millimól/ trietil-amint, másodszorra pedig az előzőekben ismertetett módon előállított 3- (4-GP) -propionsav-kloríd-hidroklorid 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 30 percen át reagálni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml etil-acetát és 50 ml etanol elegyében oldjuk, majd a kapott oldatot egymás után 5%-os foszforsavoldattal, 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosás során kicsapódó olajos terméket kis mennyiségű etanol adagolásával oldjuk fel. A szerves fázist végül vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, fgy 2,67 g /100% / mennyiségben halványsárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ 6 = 1,0 - 2,0 /b, 6H/, 2,0 - 3,9 /b, 14H/, 4,0 - -4,8/bd,5H/,5,0/s,2H/,5,05/s,2H/,5,1 - -8,3/b,l lH/,7,2/2,15H/. TLC : Rj = 0,27 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6:1,5:0,25 térfogatarányú elegye/ A kiindulási anyagként használt 3 -(4 - GMP)-propionsavat a következőképpen állítjuk elő. ( 1 ) 3-/4-(amino-metil) -fenil/-propionsav-metil-észter 350 ml, ammóniával telített metanolban feloldunk 4,3 g /22,97 millimól/, fehér kristályos formájú 3-(4-ciano-fenil)-propénkarbonsav-metilésztert, majd a kapott oldathoz 3 g Raney-nikkelt adunk és az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és 60 atm nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A reakció befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk, fgy 4,02 g /90,54%/ mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ ő = 2,4 - 3,2 /m,"6H/, 3,63 /s, 3H/, 3,8 - 4,7 /b, 2H/, 7,16 /s, 4H/. TLC : Rj = 0,16 /kloroform és metanol 10: : 1 térfogatarányú elegye/ (2) 3-(4-GMP)-propionsav 150 ml tetrahidrofuránban feloldunk 3,7 g /19,14 millimól/, olaj formájú (1) lépés szerinti vegfületet, majd a kapojt oldathoz 5,8 g /28,71 millimól/ l-amidino-3,5-dimeil-pirazoI-nitrátot és 4,7 g /36,37 millimól/ N,N-diizopropil-etil-amint adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy 23 éjszakán át forraljuk, majd vákuumban bepáro’juk. A kapott olajhoz 70 ml 5%-os sósavoldatot adunk, majd az így kapott elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük, majd a szűrletet jéggel lehűtjük. Ezután a szürtet pH-értékét 6,4-re beállítjuk 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd-jeges hűtés közben 30 percen át gyengén keverjük. A kicsapódott kristályokat kiszűrjük, majd először desztillált vízzel, másodszor tetrahidrofuránnai mossuk. A maradék szárításakor 2,85 g /67,4%/ mennyiségben 300°C-nál magasabb olvadáspontú sárga kristályok alakjában a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum /D20 + DC1, külső standard: TMS/ 6 = 3,0 - 3,6 /m, 4H/, 4,84 /s, 2H/, 7,7 /s, 4H/. IR-spektrum /KBr/ = v 3350, 3060, 2330, 1675, 1610, 1550, 1460, 1405 és 1150. TLC : R^ = 0,60 /kloroform, metanol és 17%os vizes ammónium-hidroxid oldat 4 : : 4 : 2 térfogatarányú elegye/ 4. referenciapélda ; 0-(N- / 4- (3-GPro)-benzoil/-o-benzil-L-szeri!)-1,5-diZ-1,5,10-TAD előállítása 8,0 ml tionil-kloridban feloldunk 0,85 g /3,84 millimól/ 4 - (3-GPro)-benzoesavat, majd a kapott oldathoz katalitikus mennyiségben vízmentes piridint adunk és ezután az így kapott reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékleten 6 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd exszikkátorba helyezzük, amelyben vákuum alatt szemcsés nátrium-hidroxid segítségével szárítjuk. Az így kapott 4- (3- -GPro)-benzoii-klorid-hidrokloridot feloldjuk 6 ml vízmentes dimetil-formamidban, majd a kapott oldatot jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 1,9 g /3,18 millimól/ 10-(o-benzil-L-szeril) -1,5-aiZ-1,5,10-TAD és 1,16 g /11,5 millimól/ trietil-amin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. 1 órán át tartó, jeges hűtés közben végzett keverést követően a reakcióelegyhez néhány csepp desztillált vizet adunk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 300 ml etil acetátban feloldjuk, majd a kapott oldatot egymás után 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 5%-os vizes foszforsav-oldattal, 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosás során kicsapódó olajat kis mennyiségű etanol adagolásával oldjuk. Végül a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így 2,2 g /87,1%/ mennyiségben olaj formájában a cím. szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ 6=1,3-2,1 /b, 8H/, 2,5-4,1 /b, 12H/, 4,5 /s, 2H/, 5,02 /s, 2H/, 5,05 /s, 2H/, 6,9 - - 8,9 /b, UH/, 7,3 /s, 15H/. TLC : R/ = 0,32 /kloroform, metanol és 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 6:1,5:0,25 térfogatarányú elegye/ 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65
