193085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, feniléncsoportot tartalmazó spegualin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
suk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 4,10 g /100%/ mennyiségben halványsárga olaj formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum /a6-DMSO/ ö = 1,1 - 2,8 /b, 12H/, 2,8 - 3,8 /b, 10H/, 4,2 -- 4,8 /bs, 3H/, 5,02 /s, 2H/, 5,06 /s, 2H/, 7,3 /s, 15H/, 7,7 - 10,1 /b, 12H/. TLC : R, = 0,16 /kloroform, metanol és 17% -os vizes ainmónium-hidroxid-oldat 6 : : 1,5 : 0,25 térfogatarányú elegye/ A kiindulási anyagként használt 4- (4-GP) - -vajsav-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő: 40 ml tetrahidofuránban feloldunk 1,6 g /8,93 millímó!/, barna kristályos formájú 4- -(4-amino-fenil)-vajsavat, majd a kapott oldathoz 2,7 g /13,4 millióról/ 1-amidino-3,5- -dimetil-pirazol-nitrátut és 2,19 g 17,0 millimól N,N-diizopropil-etil-arnint adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszaíolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és a szűrletet egymás után acetonna', metanollal és tetrahidroíuránnal mossuk, végül szárítjuk. A megszárított barna kristályokat 10 ml desztillált vízben szuszpendáljuk, majd sósavat adunk a szuszpenzióhoz mindaddig, míg a kristályok tökéletesen oldódnak. Ezt követően az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd a maradékot kétszer — kétszer dietil-éterrel és acetonnal mossuk. így f,54 g /67,0%/ mennyiségben 157 — 160°C olvadáspontú barna kristályok formájában az előállítani kívánt vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /D20 + DC1, külső standard: TMS/ ő = 2,1 - 2,6 /m, 2H/, 2,6 - 3,3 /m, 4H/, 7,5 -- 7,9 /m, 4H/. IR-spektrum /KBr/ = v 3370, 3170, 2330, 1730, 1680, 1660, 1620, 1600, 1575, 1510, 1240 és. 1220. 2. referenciapélda 10-{N-/4-(4-GP)-butanoil/-glicil)-1,5-diZ - -1,5,10-TAD előállítása (1) 10 -(N,N -ftalil-glicil) -1,5-diZ-1,5,10- -TAD 200 ml tetrahidroíuránban feloldunk 12,4 g /30,0 millimól/ l,5-diZ-l,5,l0-TAD-t, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 4,90 g /35,0 millimól/ trietil-amint, ezután pedig 10,6 g /35,0 millimól/ ftalil-glicin-N-hidroxiszukcinimidésztert adunk. Az igy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot 1200 ml etil-acetátban feloldjuk, majd az így kapott oldatot egymás után 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 0,5 n sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietil-éter adagolásával kristályosítjuk, majd a kristályokat szűréssel elkülönítjük és 21 12 szárítjuk. így 14,6 g /81 %/ mennyiségben a lépés 102 - 104°C olvadáspontú címadó vegyületét kapjuk. TLC : R/ = 0,4 /kloroform, metanol és ecetsav 95 : 5 : 3 térfogatarányú elegye/ (2) 10- glicil-1,5-diZ-1,5,10-TAE> 14,4 g/24,0 millimól/ (1) lépés szerinti vegyülethez 370 ml etanolt és 6,0 g /120 millimól/ hidrazin-hidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szürletet vákuumban betöményítjük. A kapott olajat etil-acetátban feloldjuk, majd az így nyert old ltot egymás után 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 12,5 g /100%/ mennyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk. TLC : Rj — 0,10 /kloroform, metanol és ecetsav 95 : 5 : 3 térfogatarányú elegye/ (3) 10-{N-/4- (4-GP) -butanoil /-glicil}-1,5- -d Z-1,5,10-TAD 20 ml dimetil-fofmamídban feloldunk 1,56 g /6,05 millimól/, barna kristályos form ijú 4-(4-GP)-vajsav-hidrokloridot, majd az így kapott oldathoz 0,84 g /7,26 millimól/ N-hidroxi-szukcinimidet és 1,50 g/7,26 millimól/ N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk, majd a k csapódott N,N’-diciklóhexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrletet a következő reagáltatásná 1 közvetlenül felhasználjuk. 30 ml dimetil - formamidban feloldunk 2,59 g /5,5 millimól/, halványsárga olaj formájú 10-glicil-l,5-diZ-l,5,10-TAD-t, majd a íapott oldathoz jeges hűtés közben 0,61 g , 6,05 millimól/ trietil-amint, ezt követően pedig az előző bekezdésben ismertetett módon előállított észter-oldatot adjuk. Az így kapott eakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk, majd vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot 300 ml etil-acetát és 60 ml etanol elegyében feloldjuk, majd az oldatot egymás után 5%-os foszforsavval, 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A mosás során kicsapódott olajat kis mennyiségű etanol adagolásával feloldjuk. A szerves fázist végül vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 3,3 g /89,1%/ mennyiségbenhalványsárga olaj formájában a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum /CDC13/ ő=t,l—2,8/b, 12H/, 2,8—4,1/b, 10H/, 5,04/s 4H/, 4,8-8,1 /b, UH/, 7,3 /s, 10H/. TLC : R/ = 0,59 /kloroform, metanol és 17%os vizes ammónium-hidroxid oldat 6 : : 3,5 : 1 térfogatarányú elegye/. 3. referenciapélda 10-{N-/3-(4-GMP) -propanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TÁD előállítása 22 193085 5 10 15 20 25 „0 35 40 45 50 55 60 65
