193085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, feniléncsoportot tartalmazó spegualin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
NMR-spektrum /d6-DMSO/ 0=1,1- 2,4 /b, 8H/, 2,5 - 3,4 /b, 12H/, 3,7 -4,0 /bd, 2H/, 7,1 - 7,5 /b, 4H/, 7,33 /d, 2H, J=8Hz/, 7,7 - 8,5 /b, 8H/, 7,90 /d, 2H, J=8Hz/, 8,5 - 8,9 /b, 1H/ és 8,9 - 9,6 /b, 2H/. IR-spektrum /KBr/ = v 3270, 2950, 2930, 1640, 1540, 1500, 1460 és 1300 cm".' TLC : Rf = 0,33 /1. példa szerinti futtatószer/ 8. példa 10-{N-/5- (2-GMP) -pentanoil/-L-szeril}-1,5,10- -TAD-trihidroklorid /8. vegyület/ Ha 2,78 g /3,38 millimól/, halványsárga olaj formájú 10-[N-/5-(2-GMP)-pentanoil/-o-benzil-L-szeril}-l,5-diZ-l,5,10-TAD-ból indulunk ki és a 3. példában ismertetett módon járunk el, akkor 0,81 g /41,1%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /d6-DMSO/ 6=1,1- 2,5 /b, 14H/, 2,5 - 3,4 /b, 8H/, 3,4 -- 3,8 /bd, 3H/, 4,0 - 4,6 /bd, 3H/, 6,8 - 7,7 /m, 8H/, 7,7-8,8 /b, 6H/, 8,8 - 9,6 /b, 2H/ IR-spektrum /KBr/ = y 3280, 2930, 2320, 1640, 1540 és 1450 cm".' TLC : Rf = 0,50 /1. példa szerinti futtatószer/ [a];9'5=-13,9° /c= 1,02, H20/ 9. példa 10-{N-/3- (2-klór-4-GMP) -propanoil/-L-szerit}-!,5,10-TAD-trihidroklorid /9. vegyület/ Jeges hűtés közben 3,0 g trifluor-metán-szulfonsav és 2,48 g tioanizol 20 ml trifluor-ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 1,6 g /1,86 millimól/, olaj formájú 10-{N-/3-- (2-klór-4-GMP) - propánod/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ- 1,5,10-TAD-l/3 foszfátot, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 100 ml vízmentes dietil-étert adunk, majd a kivált olajról a felülúszót dekantáljuk és az olajat mossuk. Ezt a műveletsort még kétszer megismételjük, végül az olajos fázist vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml desztillált vizet adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szurle.tet közvetlenül átvezetjük 300 ml CM-Cephadex C-25 (Na"*) gyantával töltött oszlopon. Az oszlopot ezt követően a 3. példában ismertetett módon kezeljük. így 0,528 g /49,0%/ mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum /d6-DMSO/ 6 = 1,2 - 2,3 /b, -6H/, 2,5 - 3,3 /b, 12H/, 3,3 -- 3,7 /bd, 3H/, 4,1 - 4,6 /bd, 3H/, 7,1 - 7,7 /m, 7H/, 7,7-8,6 /b, 6H/, 8,6 - 9,5 /b, 2H/. IR-spektrum /KBr/= v 3300, 3150, 3050, 2950, 1645, 1540,1450 és 1050. TLC:R/=0,35/l. példa szerinti futtatószer/ [a]ó9’° = '26,1° /c = 1,1, H20/.- 1. referenciapélda 10-{N-/4- (4-GP) - butanoil-o-benzil-L-szeril}- 1,5-diZ- 1,5,10-TAD-hidroklorid előállítása 19 ( 1 ) 10-/N- (terc-butoxi-karbonil)-o-benzil-L-szeril/-l,5-diZ-l,5,10-TAD 50 ml etil-acetátban feloldunk 4,76 g /11,5 millimól/ l,5-diZ-l,5,10-TAD-t, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 1,04 g /!0,3 millimól/ trietil-amint adunk. Ezt követően 5,87 g /közel 15 millimól/ N-(terc-butoxi-karbonilj-o-benzil-L-szeril-N-hideoxi-szukcinimidésztert adagolunk, majd a reakcióeleg/et szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyhez 50 ml etil-acetátot adunk, majd az így kapott e il-acetátos oldatot egymás után 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 0,1 n sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítj ak, majd szűrjük és vákuumban bepároljuk, így 8,34 g /100%/ mennyiségben a lépés címídó vegyülétét kapjuk. ^LC : R/ = 0,80 /kloroform és metanol 9 : 1 térfogatarányú elegye/ (2) 10 - (o-benzil -L-szeriH -1,5-diZ-1,5,10 TAD 8,0 milliliter trifluor-ecetsavban feloldunk 8,0 g/11,5 millimól/ (1) lépés szerinti vegyü!etet, majd a kapott oldatot szobahőmérsékle:en 3 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd a kapott olajos terméket 200 ml etil-acetátban feloldjuk. Az így kapott oldatot egymás után 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd desztillált vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 6,82 g /100%/ menynyiségben olaj formájában a lépés címadó vegyületet kapjuk. TLC:Rf=0,50/k!oroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegye/ (3) I0-{N-/4-(4-GP) -butanoil/-o-benzil-L-szeril}-1,5-diZ-1,5,10-TAD-hidroklorid 20 ml dimetil- formamidban feloldunk 1,26 g /4,89 millimól/, barna kristályos formájú 4-(4-GP)-vajsav-hidrokloridot, majd a kapott oldathoz 0,68 g /5,87 millimól/ N-hidroxi-szukcinimidet és 1,2 g /5,87 millimól/ N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át reagálni hagyjuk, majd a kicsapódott N,N’-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrletet a következő reagáltatásnál közvetlenül felhasználjuk. 30 ml dimetil- formamidban feloldunk 3,54 g /6,0 millimól/, (2) lépés szerinti vegyületef, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 0,61 g /6,0 millimól/ trietil-amint adunk. Az így kapott elegyhez ezután hozzáadjuk a 4- (4-GP) -vajsav-N-hidroxi-szukcinimidészter-hidroklórid előző bekezdésben ismertetett módon előállított dimetil-formamidos oldatát. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, majd az olajos maradékot 150 ml etil - -acetát és 150 ml kloroform elegyében feloldjuk. A kapott oldatot egymás után 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 0,5 n sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mos20 II 195085 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
