193085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, feniléncsoportot tartalmazó spegualin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 193085 A találmány tárgya eljárás új, fenilcsoportot tartalmazó sperguaiin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről, a találmány az új (1) általános képletű spergualin-származékok — a képletben R, jelentése adott esetben hidroxi-metilcsoporttal helyettesített metiléncsoport, X jelentése hidrogén- vagy halogénatom, m és n értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5 — gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók formájában való előállítására vonatkozik úgy, hogy valamely (II) általános képletű védett spergualin-származéknak vagy savaddíciós sójának — a képletben R'i jelentése adott esetben a hidroxilcsoporton a peptidkémiában szokásos védőcsoporttal védett hidroxi-metilcsoporttal adott esetben helyetesített metiléncsoport, R2 jelentése a peptidkémiában szokásos amino-védőcsoport, R3 jelentése a peptidkémiában szokásos védőcsoporttal védett aminocsoport, továbbá X, m és n jelentése az (I) általános képletnél megadott — védőcsoportjait eltávolítjuk, és adott esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk. A spergualin olyan vegyület, amely a Bacillus genuszhoz tartozó, spergualint termelő mikroorganizmus szűrt tenyészetéből különíthető el. A spergualin a (III) képlettel jellemezhető. A spergualin képes Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok növekedését gátolni. Jelentős gyógyhatást, illetve élettartamnövelő hatást mutat L-12120 egér leukémia, EL-4 egér leukémia és 180 Ehrlich-féle karcinóma /S-180/ gyógyításával kapcsolatos kísérletekben. Ezért a 48597/1982 számú japán közrebocsátásí iratban Ígéretes tumorelleni szerként hivatkoznak rá. Umezawa és munkatársai azt találták továbbá, hogy bizonyos spergualin-származékok, például a 15-helyzetben acilezett vegyületek hasonló hatásúak (185254/1982 és 62152/1983 számú japán közrebocsátásí iratok) . A spergualin és ismert származékai azonban vizes oldatokban nem stabilak. Kísérleteket végeztünk tehát olyan spergualin-származékok kidolgozására, amelyek vizes oldatokban stabilak, ugyanakkor megtartják aktivitásukat. Felismertük, hogy a fentiekben említett /I/ általános képletű vegyületek nagyobb stabilitással és aktivitással bírnak, mint a spergualin. Az /I/ általános képletű vegyületeknek továbbá viszonylag alacsony a toxícitásuk és így felhasználhatók gyógyászati készítmények hatóanyagaiként mint rákelleni hatóanyagok. Visszatérve az /I/ általános képletre, Rt jelentése metilén- vagy hidroxi-metil-metiléncsoport.Ha X jelentése halogénatom, klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom lehet. 2 Az m általános képletben a metiléncsoportok egymáshoz viszonyítva orto-, metavagy para-helyzetben lehetnek. Ha R, jelentése hidroxi-metilcsoporttal helyettesített metiléncsoport, az (I) általános képletű vegyület S-konfigurációjú. Az /I/ általános képletű vegyületekre példaképpen a következő vegyületeket sorolhatjuk fel. A felsorolásnál használt rövidítések jelentése a következő: GP : guanidino-fenil GMP: guanidino-metil-fenil GPro: guanidino-propil TAD : triaza-dekán 10-{M-/4-(3-GP)-Butanoil/-glicd)-l,5,10-TAD 10-JN-/4- (3-GP) -Butanoil/-L-szeril)-l ,5,10- -TAD 1 Ö-{M-/4- (4-GP)-Butanoil/-glicil}-l,5,10-TAD 10-[N-/4- (4-GP)-Butanoil/-L-szerilj-1,5, IOTA D 10- N-/4-(2-Klór-4-GP)- butanoil/ -glicil} - -1,E,10-TAD 10- N-/4- (2-Klór-4-GP)-butanoil/-L-szeril)-1,5,10-TAD 10- N-/4-(3-Klór-4-GP)- butanoil/ -glicil) - -1,5,10-TAD 10-,N-/4- (3-Kiór-4-GP) -butanoil/-L-szeril}- 1,5,10-TAD 10-.N-/5- (3-GP) -Pentanoil/-glicil}-1,5,10-TAD 10-(N-/5- (3-GP)-Pentánod/-L-szeril}-1,5,10- -TaD 10-(N-/5-(4-GP)-Pentánod/-glicil}- 1,5,10-TAD 10 (N-/5-(4-GP) -Pentanoil/-L-szeril)-l,5,10- -TAD 10 jN-/5-(2-Klór-4-GP)- pentánod/- glicil) - -1,5,10-TAD 10 (N-/5-(2-Klór-4-GP)-pentanoil/-L-szeril)-1,5,10-TAD 10-{N-/5-(3-Klór-4-GP)- pentánod/ glicil) - -1.5,10-TAD 10-{N-/5-(3-Klór-4-GP)-pentanoil/-L-szeril}-1 5,10-TAD 10-ÍN-/6- (4-GP) -Hexánod/-glicil}-1,5,10-triazadekán lC-{N-/6- (4-GP)-Hexanoil/-L-szerd)-l ,5,10- -TAD 10-{N-/6- (2-Klór-4-GP) - hexánod/ -glicil) - -1,5,10-TAD 1Ü-JN-/6- (2-Klór-4-GP) -hexanoil/-L-szeril}-1,5,10-TAD 10-{N-/6- (3-Klór-4-GP) - hexanod/-glicil) - -1,5,10-TAD 10-{N-/6- (3-Klór-4-GP)-hexánod/-L-szeril}-1,5,10-TAD 10-{N-/3- (3-GMP) -Propanod/-glicd)-l ,5,10- -"'AD 10- [N-/3- (3-GMP)-Propaonil/-L-szeril]-1,5, 1 J-TAD 1 )-{N-/3- (4-GMP) -Propanoil/-glicil)-1,5,10- -TAD 13-{N-/3-(4-GMP)-Propánod/-L-szeril}-1,5,10" -TAD 10-(N-/3-(2-Klór-4-GMP)-propanod/-glicil}-l,5,10-TAD 10-{N-/3- (2-Klór-4-GMP)-propanoíl/-L-szerii}-1,5,10-TAD 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
