193083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diazepino-indol-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193083 A keveréket szűrjük, a csapadékot éterrel mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és pentán elegyéből átkristályosítva kapjuk a b) lépés cím szerinti termékét, op.: 148-151°C. c) lépés' 2-Klór-N-metil-N - [2- (3-fenil-1 H-in dől-2- -il) -etil] -aeetarriid előállítása 17,5 ml klór-acetil-klorid és 100 ml kloroform oldatát 15 perc alatt 50,1 g N-metil-2- -(3-fenil-lH-indol-2-il)-éti 1-amin, 30,7 ml trietil-amin és 500 ml kloroform elegyéhez csepeg'tetjük, majd 30 percig folytatjuk a keverést, és utána az elegyet vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer lepárlása után maradékként a c) lépés cím szerinti termékét kapjuk, amely diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 135—138°C-on olvad, d) lépés 2,3-Dihidro-1 1 -fenil-3-metil -1 H - [ 1,4] diazepino [ 1,7-a] indol-4 (5H) -on előállítása 7,9 g nátrium-hidrid-diszperziót (55%-os olajos diszperzió) kétszer átmosunk pentánnal, és 100 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk. Ezután 15 perc alatt 49 g 2-klór-N-metil-N - [2 - (3-fenil -1 H-indol-2-il) - etil] - -acetamid 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Eközben a hőmérséklet 50°C-ra emelkedik. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízzel kezeljük, és etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így a d) lépés cím szerinti termékéhez jutunk, amely etanolból átkristályosítva 126—128°C-on olvad. 2. példa 2, 3, 4, 5-Tetrahidro-1 l-feníl-lH-[l,4]diazepino [ 1,7-a] indol előállítása 23 ml etil-(klór-formíát) 120 ml toluo!la 1 készült oldatát 44,2 g 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1 l-f.enil-3-metil-lH - [1,4] diazepino [1,7-a] indol, 41,3 ml N-etil-diizopropil-amin és 320 ml toluol elegyéhez csepegtetjük 80°C hőmérsékleten, majd az elegyet keverés közben 2 órán át 80°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután vizet és etil-acetátot adunk hozzá, a szerves fázist 2 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot 118,5 g kálium-hidroxid 790 ml 1-propanollal készült oldatával 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet jeges vízbe öntjük, és diklór-metánnal extrabáljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 58%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 5 A példa betűjele \ - Rf r2 R a 8-C1 H H b 9-C1 H H c 8-F H H 4 etanolból való átkristályosítás után 128— -130°C-on olvad. 3. példa 3-Allil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-l 1-fenil-lH--[1,4] diazepino [ 1,7-a] indol előállítása (példa az allilezésre) 4 g 2, 3, 4, 5-tetrahidro-l 1 -fenil-1H- [1,4] diazepino [ 1,7-a] indol, 1,4 ml allil-bromid, 4,5 g kálium-karbonát és 45 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 2 órán át 110°C hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajszerü maradékot 50 g szilikagélbé'l készült oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek hidrogén-maleátja etanol és éter elegyéből átkristályosítva 148—150°C-on olvad. 4 példa 3- (Ciklopropil-'metil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-11 -fenil -1 H - [ 1,4] diazepino [ 1,7-a] indol előállítása 2,1 ml ciklopropánkarbonsavklorid 25 ml kloroformmal készült oldatát 5,2 g 2, 3, 4, 5- - tetra hidro-1 1-fenil - 1H- [1,4] diazepino [ 1,7-a] indol és 4,2 ml trietil-amin forró elegyéhez adagoljuk, és 30 perc múlva az elegyhez 2 n sósavoldatot és vizet adunk. A szerves fázist megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így a ciklopropánkarbonsavamid-származékhoz jutunk, amelynek olvadáspontja etanolból való átkristályosítás után 178—180°C. 2,35 ml kénsav-monohidrát és 15 ml tetrahidrofurán elegyét 0°C hőmérsékleten 3,34 g lítium-[tetrahidrido-aluminát] 35 ml tetrahidrofuránna! készült szuszpenziójához csepegtetjük, majd az elegyet 0°C-on 15 percig keverjük, és utána visszafolyató hűtő alatt való forralás közben 5,8 g 2, 3, 4, 5-tetrahidro- 11-fenil-1H— [1,4] diazepino [ 1 * 7 - a ] indol-3- -ciklopropánkarboxamid 58 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet keverés közben 3,5 órán át visszafolyató hütő alatt forrajjuk, majd 0°C-ra hütjük, és 12,8 ml telített nátrium-szulfát-oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután 6,4 ml 30%-os nátronlugoldatot teszünk hozzá, és 35°C hőmérsékleten egy órán át továbbkeverjük. A csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 91%-os kiszereléssel a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek hidrokloridja etanolból való átkristályosítás után 225—227°C-on olvad. 5. példa Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő az alábbi (la) általános képletü vegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatom. 6 Rç Re Op. C H H 139-140 H H 114-115 H H 145-146 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
