193083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diazepino-indol-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193083 és R6 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és R3„ (3-6 szénatomos cikloalkil)-( 1 -3 szénatomos alkil)-csoportot, vagy 3-5 szénatomos alkenil-csoportot jelent—egy fentiekben meghatározott módon kapott (Ib) általános képletü vegyületbe vagy annak valamilyen alkilezéssel, vagy aldemidezéssel bevezetjük az R3„ csoportot, és egy bármely módon kapott (I) általános képletü vegyületet szabad bázis vagy annak valamilyen savaddícíos sója alakjában elkülönítünk. A redukciót a szokásosan alkalmazott módszerekkel végezhetjük. E redukció elvégezhető fémhidriddel, például diborán, aluminium-hidrid vagy lítium-[tetrahidrido-aluminát] segítségével. E redukcióhoz célszerűen közömbös, szerves oldószert—például valamilyen étert, így tetrahidrofuránt vagy dioxánt— —használunk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és az adott oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban játszatjuk le. A demetilező reakciót például halogén-formiát-észterek —így etil-, fenil-, benzil—vagy vin il- (klór-form iát) -alkalmazásával hajthatjuk végre. Az alkilezést illetve alkenilezést a szekunder aminok szubsztitúciójára általánosan alkalmazott módszerek segítségével végezhetjük, például a hasonló, szekunder gyűrűs aminok alkilezésére általánosan alkalmazott módszerekkel játszathatjuk le. Az eljárást például alkil-halogenidek vagy a 1 kil-szu 1 fátok segítségével foganatosíthatjuk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy egy (Ib) általános képletü vegyületből a szokásos módon előállított megfelelő N-acil-származékot redukáljuk az N-alkil-származékká. A (II) általános képletü kiindulási anyagok az 1. és 6. példában megadottak szerint állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek szabad bázisformái a szokásos módon savaddícíos sókká alakíthatók és viszont. A savaddícíos sók képzésére alkalmas sav például a sósav, brómhidrogénsav, maleinsav, fumársav vagy borostyánkősav. A találmány szerinti vegyietekből álló racém keverékek (racemátok) ismert módon rezolválhatók például úgy, hogy rezolválószerként valamilyen optikailag alkalmas savat alkalmazunk. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a megfelelő, optikailag aktív diasztereomer kiindulási anyagok alkalmazásával tiszta enantiomereket vagy diasztereomereket állítunk elő. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. E példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg, ezek az értékek nem korrigáltak. A táblázatokban az alábbi rövidítéseket használjuk: 3 1. jelentése: fumarát 2. jelentése: hidrogén-fumarát 3. jelentése: hidroklorid 4. jelentése: „A“ izomer (transz) 5. jelentése: „B“ izomer (cisz) t. példa 2’ 3’ 4’ 5-Tetrahidro-l l-fenil-3-metil-1H- [1,4] diazepino [1,7-a] índol előálh'tása 26,7 ml kénsav-monohidrát 267 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C hőmérsékleten 37,8 g lítium-[tetrahidrido-aluminát] 380 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük, utána az elegyet 15 percig 0°C-on keverjük, majd 45°C-ra melegítjük, és 72,4 g 2,3-dihidro-l 1 - fen il-3-meti 1 -1H- [1,4] diazepino [1,7-a] indol-4 (5H) -on 725 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet két és fél órán át keverjük, majd 0°C-ra hütjük, 133 ml telített nátrium-szulfát-oldatot és ezt követően 66 ml 33%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, és a keverést egy órán át folytatjuk. A keveréket szűrjük, és a csapadékot éterrel mossuk. A szurletet vákuumban bepároljuk, és az olajszerű maradékot szilikagélből készült oszlopon diklór-metán alkalmazásával kromatografáljuk. így 70%-os kitermeléssel a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely etanolból való átkristályosítás után 126-128°C-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő. a) lépés N- [2- (3-FeniI-I H-indol-2-il) -etil] - karbaminsav-etil-észter előállítása 18,9 g 2-(3-feníl-1 H-indol-2-il)-etil-amin és 220 ml diklór-metán oldatához előbb 15,3 ml etil-(klór-formiát)-ot, majd 110 ml vizet adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, utána 100 ml vízben oldott 6,4 g nátrium-hidroxidot teszünk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 20 percig folytatjuk. Ekkor a szerves fázist elkülönítjük, előbb 2 n borkősavval, utána vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az a) lépés cím szerinti termékét olajszerü lepárlási maradék alakjában kapjuk, és tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépés végrehajtásához. b) lépés N-Metil-2- (3-fenil-l H-indol-2-il) -etil-amin előállítása 8,6 ml kénsav-monohidrát 85,6 ml tetrahidrofuránnal készült jéghideg oldatát 0°C hőmérsékleten 12,1 g lítium-[tetrahidrido-aluminát] 243 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük, utána a keverést 0°C-on 15 percig folytatjuk, majd az elegyhez 0-10°C hőmérsékleten 24,6 g N ■ [2- (3-fenil -1 H-indol-2-i!) -etil] - karba minsav-etil-észter 274 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük. Ezután a keveréket 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0°C-ra hűtjük, és 43 ml telített nátrium-szulfát-oldatot csepegtetünk hozzá. Ennek adagolása után 21 ml 30%-os nátronlúgoldatot csepegtetünk hozzá, és egy órán át tovább keverjük. 4 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
