193079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-pirrolidino-Npirimidinil- vagy -N-pirazinil-propil-aminok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193079 Az in vivo körülmények között meghatározott véráramlási paraméterek adatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentős és hosszantartó bradycardiás és anti-tachycardiás aktivitással rendelkeznek. Az 1. és 6.számú vegyület mutatta a legjelentősebb szívkoszorúér-tágító hatást, amely hosszantartó hatásnak bizonyult. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitása alacsony; akut toxicitásuk egérben orális adagolás esetén általában 500 mg/kg felett van. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket fenti íarmakológiai tulajdonságaik következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként kardiovaszkuláris rendellenességek— például angina pectoris, magas vérnyomás vagy ritmuszavarok— kezelésére használhatjuk. A hatóanyagból enterálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával. A hatóanyagot előnyösen orálisan vagy intravénásán adagolható készítmény formájában adjuk a kezelendő alanynak. A napi dózis 1-15 mg/ /testsúly kg. Humán gyógyászatban a napi dózis 40 — 1200 mg, előnyösen 100 — 800 mg lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat megfelelő segédanyagokkal összekeverve szilárd dózisegység formákká— például tablettává, pirulává—préselhetjük, vagy kapszulákba tölthetjük. Megfelelő cseppfolyóshordozóanyagokkal folyékony injekciós készítményeket, vagy folyékony orális készítményeket— például oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat— is készíthetünk a hatóanyagból. Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív szénatomot tartalmaznak, ennek következtében e vegyületek racém elegy, vagy tiszta optikai enantiomerek formájában létezhetnek. A találmány szerinti eljárással előállíthatok az (1) általános képletű vegyületek savaddíciós sói is. A fenti sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az (1) általános képletű szabad bázist egy szerves vagy egy szervetlen savval— például sósavval, fumársavval, maleinsavval, citromsavval vagy borostyánkősavval reagáltatjuk. Az Ar jelentésére megadott, adott esetben 1-4 szénatomos álkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport előnyösen p-metoxi-fenil-csoportot jelent. Az (a) általános képletű moiekularész pirimidinil- vagy pirazinilcsoportot jelenthet, előnyösek a 2-pirimidinil- és a pirazinilcsoportok. Az R jelentésére megadott alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet, például metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-3 vagy hexilcsoport. R előnyösen izobutilcsoportot jelent. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, amelyek képletében R jelentése izobutilcsoport, az (a) általános képletű molekularész jelentése 2-pirimidinil-csoport vagy pirazinilcsoport, és Ar jelentése 2-furil-, 2-tienil-, fenil-, p-metoxi-fenil- vagy 2-piridil-csoport A fenti előnyös (I) általános képletű vegyületek közül még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében a két nitrogénatomot tartalmazó aromás csoport 2-pirimidinil-csoportot jelent, és Ar jelentése 2-furil-, fenil- vagy p-metoxi-fenil-csoport. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. 1, példa 3-Izobutoxi-2- (pirrolidino) -N-pirazinil-N-(tien-2-it-metil) -propil-amin előállítása 1) 28,5 g (0,3 mól) amino-pirazint, 400 ml toluolt és 7,5 g (0,25 mól) 80%-os nátrium-hidridet 2 1-es lombikba teszünk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 0,5 órán át forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután hozzáadunk 65,9 g (0,3 mól) 2-klór-1 -izobutoxi-3-pirrolidino-propánt, és a kapott elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hülni, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 38 g 3-(pirazinil)-amino-2-pirrolidino-l-izob utoxi-propánt kapunk, forráspontja 160- 164°C, 6,45 Pa nyomáson. 2) 16,2 g (0,058 mól) 1) lépésben kapott amin, 250 ml toluol és 2,3 g (0,078 mól) 80%-os nátrium-hidrid elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután hozzáadunk 8,5 g (0,064 mól) 2-klór-metil-Eofént, és a reakcióelegyet 2 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, a nátrium-hidrid feleslegét kis mennyiségű, nátrium-kioriddal telített vízzel megbontjuk. Az elegyet ezután vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a kapott maradékot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 7,7 g cím szerinti terméket kapunk, forráspontja 190-192°C, 6,45 Pa nyomáson. 2. példa 3-lzobutoxi-2- (pirrolidino) -N-pirazinil-N--(4-metoxi-benzil)-propil-amin előállítása 1) 300 ml toluol, 17,5 g (0,184 mól) amino--pirazin és 31,4 g (0,184 mól) p-ánizsaldehid elegyét azeotróposan visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Miután 3 ml vizet dekantáltunk és a toluolt ledesztilláltuk, a maradékot izopropil-éterben felvesszük, a csapadékot leszűrjük és vákuumban 30°C-on megszárítjuk A maradékot (26,4 g imin) 250ml meta-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
