193079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkoxi-2-pirrolidino-Npirimidinil- vagy -N-pirazinil-propil-aminok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

193079

2

A találmány tárgya eljárás új 3-alkoxi-2-pirrolidino-N-pirimidinil- vagy -N-pirazinil-propil-aminok és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben Ar jelentése tienil-, furil-, piridil- vagy

adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R jelentése 1-6 szénatomos, egyenes

vagy elágazó szénláncú alkilcsoport és

X, és X2 közül az egyik nitrogénatomot, a másik -CH = csoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kardiovaszkuláris hatással—közelebbről anti-anginás, vérnyomáscsökkentő és ritmuszavar elleni hatással—rendelkeznek.

Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében egyrészt úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű vegyületet— a képletben R, X, és X2 jelentése a fenti—egy

(III) általános képletű vegyülettel— a képletben Ar jelentése a fenti és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom— reagáltatunk.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy

(IV) általános képletű vegyületet-a képletben R és Hal jelentése a fenti— amino-pirimidinnel vagy amino-pirazinnal reagáltatunk. A fenti reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy az amino-pirimidint vagy amino-pirazint első lépésben egy alkálifém bevitelére alkalmas szerrel—például nátrium-hidriddel vagy nátrium-amiddal— kezeljük.

1

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel— a képletben Ar, X, és X2 jelenté- 5 se a fenti— reagáltatunk.

A fenti reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy az (V) általános képletű vegyületet először egy alkálifém bevitelére alkalmas vegyülettel— például nátrium-hidriddel, vagy nátrium-, kálium- vagy lítium-amiddal— fémszármazékká alakítjuk.

Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy Ar-CHO általános képletű aldehidet— a képletben Ar jelentése a 15 fenti—amino-pirimidinnel vagy amino-pirazinnal reagáltatunk, majd a kapott iminszármazékot in situ redukálva kívánt (V) általános képletű szekunder amint kapunk. A redukálást célszerűen redukálószerrel, például ^ nátrium-bór-hidriddel végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik vizsgálataink szerint jelentős kalcium-antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek, melyet Van Rossum ^ [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330

(1963)] in vitro módszerével mutattunk ki.

Az anti-anginás aktivitást in vivo a szokásos véráramlási paraméterekben mutatkozó %-os változások és a hatás időtartamának 30 mérésével vizsgáltuk, altatott kutyákon, így

megvizsgáltuk- a szívfrekvenciát, szubkután ECG-elektródok segítségével;- a szívkoszorú-verőér percvolument, elektro-35 mágneses áramlásmérő segítségével; és-az anti-tachycardiás hatást (az izoprenalin pozitív kronotróp hatásának gátlását).

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket intravénásán adagoltuk, 5mg/kg dózisban. A vizsgálati eredményeket az I. táblázatban adjuk meg.

I. táblázat: (I) általános képletű vegyületek in vivo farmakológiai hatása.

Vegyü- Szívfrekvencia Szívkoszorúér Anti-tachycardiás

let szá- percvolnmen hatás

ma

Változás (%)

Időtartam

(perc)

Változás (%)

Időtartam

(perc)

Változás (%)

Időtartam

(perc'

1.-17

35

+ 252

30-46

30

3.-16

45

+ 32

1-70

45

4.-33

45

+ 150

45-42

30

5.-18

45

+ 86

5-50

30

6.-21

60

+ 196

45-44

30

7.- 5

2

+ 67

2-58

5

: a vegyületek kémiai szerkezete a II. táblázatban található

2