193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076 (R és S) 1,1-dimetiletoxiecetsav-1-klóretil - -észter 3,33 g 1,1-dimetil-etoxi-acetil-klorid 30 ml vízmentes diklórmetánnal készített 120 mg cinkkloridot tartalmazó oldatához, melyet nitrogén áramban jég/lMS fürdőn keverünk, hozzáadjuk 1,5 ml acetaldehid 10 ml diklórmetánnal készített oldatát 5 perc leforgása alatt. A hütőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 5 és fél óra hosszat keverjük. Az oldatot 2,5 g semleges alumíniumoxidon keresztül leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,13 g folyékony 1-klóretilésztert kapunk, v max (CS2) 1765 cm-1 (C=0); t(CDC13) 3,42 (q, J 5Hz, CHC1), 5,95 (s. CH2) 8,39 (d, J 5Hz, CH3CH) és 8,74 (s, C(CH3)3). 10. Intermedier (6R, 7R)-7-(2-tienil-acetamido)-3- (triklór-aceti 1-karba moi 1-oxi-metil ) -ceí-3-em-4-karbonsav 4,3 ml triklór-acetil-izocionátot gyorsan hozzáadagolunk 10,62 g (6R,7R)-3-hidroximetil-7- (2-tienil-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav 70 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához 6°-on. A reakcióelegyet 40 percig 5°-on keverjük. 15 perc alatt petrolétert csepegtetünk hozzá, az elegyet 30 percig keverjük, leszűrjük és a szilárd anyagot petroléterrel mossuk, szárítjuk. 16,48 g cím szerinti terméket kapunk szilárd anyag formájában, [a] 22 = 73° (c 1,2 Me2SO-ban). 11. Intermedier (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etil (6R.7R) -7- (2-tienil-acetamido) -3- (triklóracetil-karbamoiloxi-metil) -cef-3-em-4-karboxilát 8,075 g 10. számú intermedier 75 ml dimetilíormamiddal készített oldatát 1,035 g porított káliumkarbonáttal keverjük 50 percig 20°-on. Az elegyet lehűtjük és 4°-on keverjük, majd gyorsan 4,50 g 7. számú intermedierrel kezeljük. 4°-on keverjük 1 óra hosszat az elegyet, majd a keverést 22°-on folytatjuk 2 óra 35 percig és 300 ml etilacetátba és 100 ml 2-n sósavba öntjük. A vizes réteget 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk és az egyesített szerves rétegeket 100 ml 2 n sósavval és 100 ml vízzel, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 100 ml vízzel és 2x100 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárlás után habot kapunk. Ezt a habot feloldjuk 40 ml metilacetátban és a keletkezett csapadékot szűréssel eltávolítjuk.. A szűrletet keverés közben 600 ml petroléterhez adjuk és így a cím szerinti vegyületet 5,72 g mennyiségben szilárd anyag formájában kapjuk. [a] p2 = 47° (c 1,1 CHCI3-ban). 12. Intermedier (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etil (6R, 7R) -7-amino-3- (triklór-acetil-karbamoiloxi-metil ) -cef-3-em-4-karboxilát 1,30 ml piridint hozzáadunk 3,34 g foszforpentaklorid 40 ml diklórmetánnal készített kevert oldatához nitrogén áramban 3 C°-on. A hőmérséklet 8 C°-ra emelkedik, majd az elegyet lehűtjük 4 C°-ra és 5 perc 17 10 alatt 4,5 g 11. sz. intermedierhez adjuk. Az oldatot kb. 0 C°-on 1 óra 20 percig keverjük és nitrogén áramban hozzáadjuk 7 ml metanol 14 ml diklórmetánnal készített kevert oldatához -40C°-on. A kapott oldatot 30 percig keverjük -5C°-ra felmelegítjük, ekkor 20 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet kb. -5C°-on másfél óra hosszat keverjük, majd 30 percig keverjük 15C°-on. A vizes fázist elkülönítjük és 2x50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük és 50 ml telített nátriumhidrogén-karbonáttal, 50 ml vízzel és 50 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot megszárítjuk, kb. 20ml-re koncentráljuk és 200 ml petroléterhez adjuk. A csapadékot mossuk és szárítjuk. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk. A wax 258,5 nm (E, 111). 13. Intermedier (R és S) l-(2-metoxi-2-metilpropioniloxi)-etil (6R, 7R)-7-amino-3-karbamoil-oximetil)-cef-3-em-4-karboxilát 2,8 g 12. számú intermedier 40 ml metanollal készített oldatát 0,834 g nátriumformiát 10 ml vízzel készített oldatával keverjük 2 óra hosszat 20C°-on. 0,3 g nátriumformiátot adunk hozzá és az oldatot 20C°-on további 2,5 óra hosszat keverjük. Az oldatot bepároljuk és 100 ml etilacetáthoz és 500 ml nátriumhidrogénkarbonáthoz öntjük. A vizes réteget etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázisokat összeöntjük 100 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, melyet feloldunk 20 ml etilacetátban és az oldatot 200 ml petroléterhez adjuk. A kapott csapadékot mossuk, szárítjuk és így 1,33 g szilárd cím szerinti terméket kapunk A*,*j, 257,5 nm (E, 136). 14. Intermedier (6R,7R) 7- [(Z)-2-(fur-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-hidroxi-metil-cef-3-em-4- -karbonsav kálium sója 10,038 g (6R,7R) 7- [ (Z) -2- (fur-2-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -3-hidroxi-metil-cef-3-em -4-karbonsav 150 ml etanolla] képezett oldatát 40C° körüli hőmérsékleten Kieselguron keresztül leszűrve tisztítjuk. A szűrletet 52,6 ml 0,5 mólos káliumacetát oldat hozzácsepegtetésével kezeljük 20 percig. A kristályosodó elegyet másfél óra leforgása alatt 4C°-ra hűtjük, majd leszűrjük. A szilárd anyagot 3x40 ml etanollal, majd 2x40 ml éterrel mossuk és szárítjuk kb. 1 Hgmm nyomáson és 20C°-on foszforpentoxid fölött 20 óra hosszat és a cím szerinti vegyületet 11,11 g mennyiségben kapjuk. [a]“ + 65° (c 1,2 H20-ban). 15. Intermedier (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propionil-oxi)-etil (6R, 7R)-3-hidroxi-metil-7-[(Z)-2-(fur-2 -il) -2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3-em-4- -karboxilát 4,213 g 14. számú intermedier 200 ml dimetilformamiddal készített szuszpenzióját nitrogén áramban -4C°-ra hütjük. 3,067 g 7. számú intermediert adunk keverés közben 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
