193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076 hozzá és a hőmérséklet hamarosan 6C°-ra emelkedik. Az elegyet lehűtjük -5C°-ra, -5C°-on 15 percig, majd 0C°-on még 70 percig keverjük. A cím szerinti vegyület oldatát azonosítás nélkül használjuk fel. 16. Intermedier (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etil (6R, 7R)-3-triklór-acetil-karbamoiloxi-metil-7- [ (Z)-2- (fur-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát 15. intermedier 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát 0C°-on nitrogén áramban 3,44 ml triklór-acetil-izocianáttal keverjük. A hőmérséklet 10C°-ra emelkedik. Az elegyet 5 perc alatt lehűtjük 5C°-ra, majd 200 ml-ig 400 ml 2 n sósav és 200 ml etilacetát kevert elegyébe öntjük. A vizes réteget 200 ml etilacetáttal extraháljuk és a szerves rétegeket összeöntjük, majd kétszer 100 ml 2 n sósavval, 3x100 ml még savas vízzel és 2x100 ml még savas telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, mintegy 30 ml-re bepároljuk és hozzáadjuk 400 ml petroléterhez. A cím szerinti terméket 2,373 g szilárd anyag formájában kapjuk. Ebből 1,50 g-ot etilacetátban oldunk, lehűtjük -20C°-ra, leszűrjük és mossuk. A szőrieteket egyesítjük, 50 ml etilacetáttal hígítjuk, 30 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 2x30 ml vízzel és 30 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk. Az oldatot 15 ml-re koncentráljuk és 300 ml petroléterhez adjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. max 275 nm (E1, 307). 17. Intermedier (4R,6R,7R) -3 -hidroximetil -7 -(2 -tienil-acetamido)-cef-2-em-4-karboxilát kálium sója. 5,064 g (4R, 6R, 7R)-3-hidroximetil-7- (2-tienil-acetamido) -cef-2-em-4-kar bonsav 150 ml etanollal készített oldatát kb. 40C°-on leszűrjük és keverés közben hozzácsepegtetünk 1,417 g káliumacetát 10 ml etanollal készített oldatát. A kapott szilárd anyag kikristályosodik és az elegyet 20C°-on két óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szilárd anyagot mossuk, szárítjuk és 4,927 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 222-240C0 (bomlik). 18. Intermedier (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etil (6R, 7R)-3-karbamoiloximetil-7- [(E)-2- -(fur-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3- -em-4-karboxilát. 8,528 g 1 (2-metoxi-2-metil-propioniloxi) - -etilészter 250 ml toluollal készített oldatát 12,5 g 2-merkapto-benztiazollal keverjük 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük 22C°-ra és 24 óra hosszat állni hagyjuk. Eközben kristályok képződnek, melyeket leszűrünk. A szürletet bepárolva 6,10 g habot kapunk. A hab egy részét 6,0 g-ot kieselgel 60 (70-230 mesh, 600 g) oszlopon kromatografáljuk és előhívószerként etilacetát és diklórmetán 1:4 arányú elegyét használjuk. Az oszlop eluálása növekvő mennyiségű etilacetátot tartalmazó diklórmetánnal történik és a kapott frakciókat egyesítjük, majd olajjá 19 pároljuk be. Az olajat 25 ml etilacetátban feloldjuk, ezt 400 ml petroléterhez öntjük és a cím szerinti vegyületet 2,594 g szilárd anyag formájában kapjuk. max 276 nm (E’,293). 19. Intermedier (R és S) l-(2-metoxi-2-metilpropioniloxi)-etil (4R, 6R, 7R)-7-(2-tienil-acetamido)-3- (triklór-acetil-karbamoil-metil) -cef-2-em-4- -karboxilát 4-g 17. számú intermedier 200 ml dimetilformamiddal készített oldatát keverés közben nitrogénben 0C°-ra hütjük. 2,98 g 7. számú intermediert adunk hozzá és az elegyet 0 és 6C° között 1,65 óra hosszat keverjük. Az elegyet lehűtjük -4C°-ra, majd-4 és-(-1 C° között 1,5 ml triklór-acetil-izocianáttal kezeljük. Az elegyet -4C°-on, 15 percig, majd 8C°-on 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet 400 ml etilacetátba és 200 ml 2 n sósavba öntjük. A vizes réteget 2x150 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves-rétegeket összeöntjük és 150 ml 2n sósavval, 200 ml vízzel, 2x150 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal és 2x150 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárijuk, 25 ml-re koncentráljuk és leszűrjük. A szürletet 400 ml izopropiléterhez adjuk és ily módon 2,015 g cím szerinti vegyületet kapunk. [a] i2 +. 208° (c 1,2 CHCIg-ban). 20. Intermedier (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propioniloxi)etil (4R, 6R, 7R)-7-amino-3-(triklór-acetilkarbamoil-metil) -cef-2-em-4-karboxilát 0,56 ml piridint hozzáadunk 1,44 g foszforpentaklorid 20 ml diklórmetánnal készített oldatához 4C°-on nitrogén áramban. 1,90 g 19. intermediert adunk a szuszpenzióhoz 5 perc alatt. Az oldatot kb. 5C°-on 15 percig keverjük, majd -5C°-on keverjük és 2 óra hoszszat felmelegítjük 10C°-ra. Ezután lehűtjük -5C°-ra és nitrogén áramban hozzáadjuk 3,5 ml metanol, 7 ml diklórmetánnal készített oldatához -40--20C°-on. A reakcióelegyet -5C°-on 30 percig keverjük, hozzáadunk 10 ml vizet és az elegyet -5-től -3C°-ig keverjük másfél óra hosszat. Az elegyet felmelegítjük 15C°-ra és a vizes réteget elkülönítjük, diklórmetánnal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 25 ml telített nátriumhidrogénkarbonáttal, 25 ml vízzel és 25 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, 10 ml-re bepároljuk és 100 ml izopropiléterhez adjuk. 0,795 g cím szerinti terméket kapunk szilárd anyag formájában. max 251 nm (E{ 122). 21. Intermedier (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etil (4R, 6R, 7R)-7-amino-3-karbamoil-oximetil-cef-2-em-4-karboxilát 0,700 g 20. intermedier 10 ml metanollal készített oldatát 0,208 g nátriumformiát, 3 ml vízzel készített oldatával keverjük 2 óra hoszszat 22C°-on. További 69 mg (lmmól) 11 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
