193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076-bromidot kapunk, amely 54 Hgmm nyomáson 72C°-on forr. 3. Intermedier 2-Metoxi-2-metil-propánsav-etenil-észter 5,9 g 2-metoxi - 2 - metil - propánsav, 5 ml vinilacetát és 172 mg higanyacetát, 27 g palládiumacetát és 225 mg kálium-hidroxid elegyét nitrogén alatt kb. 50C°-on 4 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk még 10 ml vinilacetátot és a reakciót további 18 és fél óra hosszat hagyjuk lejátszódni. Az elegyet 2C°-ra lehűtjük és hozzáadunk 45 ml 1 n vizes nátriumhidroxidot. A rétegeket elkülönítjük és a vizes réteget 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóval bepárolva 4,44 g sárga folyadékot kapunk, amelyet csökkentett nyomáson desztillálunk és a cím szerinti etenil-észtert kapjuk 2,52 g mennyiségben, forráspont 20 Hgmm nyomáson 43-45? 4. Intermedier (Üj (III) általános képletü vegyületek) a) 2-metoxi-2-metil-propánsav-klór-metilészter 2,36 g 2-metoxi-2-metil-propánsavat és 1,38 g porított káliumkarbonátot 50 ml vízmentes N,N-dimeti]formamidban keverünk 17 óra hosszat. 7,06 g klórjódmetánt adunk hozzá és az elegyet további 2 és fél óra hoszszat keverjük. Az elegyet 200 ml vízbe öntjük és a vizes oldatot 2x200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket egymás után 2 n 3x60 ml sósavval, 50 ml vízzel, 70 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonáttal, 2x60 ml vízzel és 50 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert iepárolva 1,4 g olajat kapunk. A PMR színképelemzés alapján a termék klórmetilészter és di (2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-metán 2:3 arányú elegye. tCDC13 4.12 (s, -C02)2CH2), 4.23 (s, CH2C1), 6.72 (s, OCH3) és 8.56 (s, C(CH3)2); v (CHBr3) 1760 cm-1 (észter C=0). b) 2-metoxi-2-metil-propánsav-jód-metil - -észter ■ 1,36 g nyers 2-metoxi-2-metil-propán-sav-klórmetilészter és 4,5 g nátriumjodid acetonnal készített oldatát visszafolyató hütő alatt melegítjük 50 percig. Az oldószert lepároljuk és a maradékot 20 ml 20%-os vizes nátrium-meta-biszulfit oldat és 3x50 ml éter között kirázzuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 20 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,56 g olajat kapunk. A PMR szerint a termék a jódmetilészter és di- (2-metoxi-2-metil-propioniloxi) -metán 2:3 arányú elegye; r (CDC13) 4,02 (s, CH2I), 4,12 (s, (-C02)2CH2), 6,70 (s, CH30), 8,55 (s, C(CH3)2 a jódmetil-észterben) és 8,56 (s, C(CH3)2 az acilálban,), max (CHBr3) 1750 cm"1 (észter C=0). 5. Intermedier (Üj (III) általános képletü vegyület) (R és S) Etoxiecetsav-1 - brómetil - észter 15 24,3 g etoxi-acetil-bromid 60 ml 100 mg cinkkloridot tartalmazó vízmentes diklórmetánnal készített oldatához -5C°-on száraz nitrogénben keverve hozzáadjuk 12,3 ml acetaldehid 20 ml diklórmetánnal készített oldatát. Az adagolás 20 percig cseppenként történik. Az oldatot -5 C°-on 45 percig keverjük, majd hagyjuk 10C°-ra felmelegedni. 100 ml hideg diklórmetánt adunk hozzá és az oldatot semleges alumíniumoxidon keresztül leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk anélkül, hogy a lombikot melegítenénk, a brómetil-észtert barna olaj formájában kapjuk. Termelés 19,7 g. t(CDC13) 3,26 (t, J 6Hz, CHBr), 5,90(s, CH2), 6,40 (q, J 7 Hz, OCH2CH3), 8,01 (d, J 6Hz, CHCH3), 8,76 (t, J 7 Hz, OCH2CH3). 6. Intermedier- (Üj (III) általános képletü vegyület) (R és S) Etoxiecetsav-l-bróm-2-metilpropil-észter 3 g etoxiacetil-bromid 15 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához, amely 50 ml cinkkloridot is tartalmaz és amelyet száraz nitrogén áramban -4C°-on keverünk, hozzáadjuk 2,45 ml újradesztillált 2-metil-propanal 5 ml diklórmetánnal készített oldatát. Az adagolás cseppenként 10 perc alatt történik. Az oldatot -4°-on 1 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk felmelegedni 10°-ra. Az oldatot semleges szilikagélen keresztül leszűrjük, csökkentett nyomáson melegítés nélkül bepároljuk és így 3,42 g sötét olaj formájában kapjuk az észtert. t(CDCI3) 3,45 (d, J 5Hz,CHBr), 6,40 (q, J 7Hz, OCU2CH3), 7,9 (m, CH(CH3)2.8,76 (t, J 7Hz, OCH2CH3), 8,95 (d, J 6Hz, C(CH3) 2. 7. Intermedier (Üj (III) általános képletü vegyület) (R és S) 2-metoxi-2-metilpropánsav-l-bróm-etil-észter Hidrogénbromidot buborékoltatunk 3,03 g 2-metoxi-2-metil-propánsav-etenil-észter ben, melyet 7 percig jég és IMS-fürdőn hűtünk. A hidrogénbromid feleslegét nitrogén árammal kifújjuk és a terméket vízsugár szivatytyúval desztilláljuk (kb. 20 Hgmm). A cím szerinti 1-bróm-etilésztert kapjuk 2,86 g termeléssel, forráspont 86-88C°. 8. Intermedier (III) általános képletü vegyület) 2-metoxipropán-sav-l-bróm-etileszter Lassú hidrogénbromid áramot engedünk 2,9 g 2-metoxi-propánsav-etenilészter 15 ml kloroformmal készített, jéggel hűtött oldatán keresztül 10 percig. A hidrogénbromid felesleget nitrogén áramban eltávolítjuk és az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 4,05 g cím szerinti 1-brómetil-észtert kapunk. t(CDC13) 3,21 (q, J 6Hz, CHBr), 6,08 (q, J 7Hz, CH OCH3), 6,58 (s, (CH3), 7,97 (d, J 6HZ, CH3 CHBr) és 8,60 (d, J 7Hz, CH3 CH OCH3). 9. Intermedier (Üj (III) általános képletü vegyület) 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
