193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076 10 A karbamoilezést elősegíthetjük bázis, például tercier szerves bázis, előnyösen tri-rövidszénláncú-alkil-amin, például trietil-amin jelenlétével, vagy (VI) képletű vegyületet alkálifém sója, például nátrium sója formájában is alkalmazhatjuk, bár ilyen intézkedésre az aktívabb izocianátok esetén nem mindig van szükség, például olyan vegyületek esetében, ahol R4 jelentése erősen elektronvonzó csoport, például klór-szulfonilvagy triklór-acetil-csoport. A (VI) képletű észter karbamoilezési reakciója olyan izocianát feleslegével, ahol R4 jelentése klór-szulfonil- vagy triklór-acetil-csoport, különösen előnyös a gyakorlat szempontjából, mivel a reakció feltételei igen egyszerűek, nincs ugyanis szükség a 4-helyzetu karboxil-csoport átmeneti megvédésére, majd a védőcsoport eltávolítására és minthogy az elektronvonzó R4 csoportot a kapott N-védett 3-karbamoiloxi-metil-cefalosporin termékben könnyen eltávolithatjuk, például vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal történő hidrolizálással. Meg kell jegyezni, hogy előnyös lehet, hogyha megtartjuk, vagy még be is vezetünk egy N-szubsztituáló R4 csoportot a 3-karbamoil-oxi-metil-vegyület átalakítása alatt olyan célból, hogy minimálisra csökkentsük a karbamoil-oxi-metil-csoport esetleges nem kívánatos mellékreakcióit. Egy másik hasznos karbamoilezőszer a ciánsav, melyet in situ képezünk például alkálifém cianátból, előnyösen nátriumcianátból és a reakciót elősegíti, hogy a sav például erős szerves sav, előnyösen trifluor-ecetsav van jelen. A ciánsav megfelel a fent említett izocianát-vegyületeknek, ahol R4 jelentése hidrogénatom és ezért (VI) képletű vegyületeket közvetlenül, a 3-karbamoil-oxi-metilanalógokká alakítja. Egy további módszer szerint a karbamoilezést a (VI) képletű vegyület, valamint foszgén, vagy karbonil-diimidazol reagáltatásával is végezhetjük, majd ammóniával vagy megfelelően szubsztituált aminnal kezeljük adott esetben vizes vagy vízmentes reakcióközegben. A fent leírt (VI) képletű kiindulási anyagokat in situ állíthatjuk elő a megfelelő 4-karbonsav vagy sója észterezésével (pl. alkáli fémsó, előnyösen nátrium vagy kálium só), és az észterezést egy (III) általános képletű vegyülettel végezzük a fent leírt módon azzal a különbséggel, hogy a hőmérséklet előnyösen —100 és +150, előnyösen —70 és +30C° között változik. A D) eljárás szerinti oximezési reakciót vizes vagy vízmentes reakcióközegben végezhetjük —20 - +100 pl. —10 - +50C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0C° körül. Előnyös, hogyha a metoxiamin sója, például savaddíciós sója, például hidrokloridja formájában alkalmazzuk. Ha ilyen sót használunk, akkor a reakciót savmegkötőszer, például szerves bázis, előnyösen piridin jelenlétében hajtjuk végre. 9 Az alkalmazható oldószerek közé tartozik a víz, az alkoholok, például metanol vagy etanol, amidok, például N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid vagy hexametil-foszfor-amid, étere, például ciklusos éterek, előnyösen tetrahidrofurán vagy dioxán, aciklusos éterek, például dimetoxi-etán vagy dietil -éter, nitrilek, például acetonitril, nitroalkánok, például nitrometán, szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, szulfonok, például szulfolánok, szénhidrogének, például halogénezett szénhidrogének, előnyösen metilénklorid, észterek, például etilacetát, valamint kettő vagy több ilyen oldószer elegye. Ha vizes körülmények között dolgozunk, akkor a reakciót előnyösen 2-9, előnyösen 3-8 pH-n végezzük. A pH-t ebben az intervallumban megfelelő sav vagy bázis hozzáadásával tarthatjuk állandó értéken, például ásványi savként sósavat vagy kénsavat, és bázisként alkálifémkarbonátot, vagy hidrogénkarbonátot, például nátriumhidrogénkarbonátot használhatunk. A (VII) képletű kiindulási anyagok újak és előállításuk úgy történhet, hogy a B) eljárással analóg módon (IV) képletű vegyületet fur-2-il-glioxilsavval, vagy ennek megfelelő acilezőszerrel acilezzük. Ha a találmány szerinti E) eljárásnál diazometánt használunk metilezőszerként, a reakció előnyösen szerves közegben, például ciklusos vagy aciklusos éterben, például tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, dietiléterben, vagy diglimben vagy amidokbarj, például N,N-dimetilformamidban, N,N-dimetilacetamidban, vagy hexametil-foszfor-amidban; nitrilekben, például acetonitrilben; észterekben, például etilacetátban, halogénezett szénhidrogénekben, például metilénkloridban, vagy szénhidrogénekben, például benzolban, valamint ezen oldószerek elegyében hajthatjuk végre. A reakciót —50 és +50, előnyösen 0—30C° közötti hőmérsékleten, előnyösen Lewis-sav, például BF3 jelenlétében, előnyösen szolvát, például éterát formájában végezzük. A használható reakcióközegek közül ha metilezőszerként dimetilszulfátot, vagy (X) általános képletű vegyületet használunk, a diazometán alkalmazásánál megadott szóbajöhet, vagy a továbbiakban még használhatunk rövidszénláncú ketonokat, például acetont, nitroalkánokat, például nitrometánt, szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot, szulfonokat, például szulfolánt, valamint ezek oldószerek elegyét. A reakcióközeg tartalmazhat kis mennyiségű vizet, de előnyösen vízmentes. A reakciót —50 és +100C0, előnyösen 0 - 50C° között hajtjuk végre. A metilezéshez kiindulási anyagként használt (IX) képletű vegyületeket az A) eljárással analóg módon észterezéssel állíthatjuk elő a szabad 4-karbonsavból. Az ilyen savakat az I 389 194 sz. Nagy-britannia-i szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. A (IX) általános képletű vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
