193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076 letek és a megfelelő szabad 4-karbonsavak újak és ezért a találmányhoz tartoznak. A találmány szerinti F) alkilezési reakciót inert szerves oldószerben végezhetjük. Ha alkilezőszerként diazoalkánt használunk, akkor a megfelelő oldószerek reakcióhőmérsékletek és adott esetben használt Lewissavak az E) eljárásnál használt diazometánnal mint metilezőszerrel kapcsolatosan már szerepelnek például bőr-trif 1 uorid-éterát diklórmetánban és dietiléter vagy alumíniumklorid-éterben. Hasonlóan ha dialkil, például dimetil-szulfátot, vagy trialkil-orto-formiátot, vagy (XII) általános képletű vegyületet használunk alkilezőszerként, akkor az oldószerek és a hőmérsékletek leírása az E) eljárás kapcsán már szerepel, ahol (X) képletű vegyületet, vagy dimetilszulfátot használunk metilezőszerként. Ha alkilezőszerként trialkil-orto-formiátot használunk, akkor a reakciót előnyösen erős sav, pl. kénsav vagy perklórsav jelenlétében hajtjuk végre. Ha az alkilezőszerként egy (XII) általános képletű vegyületet használunk, akkor a reakciót élőnyösen bázis, például alkáli-fémhidroxid, vagy karbonát, például marónátron vagy nátriumkarbonát jelenlétében végezzük. A (XI) általános képletű vegyületek, melyeket az alkilezés kiindulási anyagaiként használunk, előállíthatok a megfelelő 4-karbonsav észterezésével, az A) eljárással analóg módon. Az észterező szerben a hidroxil-csoportot az észterezési reakció alatt védhetjük, például, ha az észterező szert észter formájában használjuk. Megfelelő védőcsopört a tetrahidro-pirán-2-il-csoport, A (XI) általános képletű vegyületek és a megfelelő szabad savak új vegyületek. A találmány szerinti G) eljárást, azaz az izomerizálási reakciót inert szerves oldószerben, ultraviolafény alkalmazásával előnyösen 290 nm feletti hullámhossznál. Megfelelő oldószerek a nitrilek, például acetonitril, alkoholok, például t-butanol, vagy éterek, például tetrahidrofurán. Az izomerizálást 0-100, előnyösen 10-30C0 közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. A fenti eljárások bármelyikével kapott cef-2-em-észter-származékot a megfelelő cef-3-em-,származékká alakíthatjuk, például ha a cef-2-em észtert bázissal, vagy például piridinnel vagy trietilaminnal kezeljük. Ha a kívánt cef-3-em-észter jelentősen szennyezett a megfelelő cef-2-em-izomerrel, akkor a termékét oxidálhatjuk például persavval, előnyösen metaperjódsavval, perecetsavval, monoperftálsavval, vagy rti-klór-perbenzoesavval, vagy t-butil-hipoklorittal, gyenge bázis, például piridin jelenlétében és ekkor a cef-3-em-l-oxid-észtert kapjuk, amelyet a fent leírt módon redukálva gyakorlatilag a tiszta cef-3-em-észtert kapjuk. Hogyha olyan, vegyületet kapunk, amelyben B jelentése >s-*o, akkor ezt a megfelelő szulfiddá alakíthatjuk pl. olymódon, hogy az acetoxi-szulfonium só esetében acetilklorid-. 11 dal történő reagáltatás után in situ keletkezett aciloxi-szulfónium vagy alkoxi-szulfónium sót redukáljuk és a redukciót pl. nátriumditionittal vagy jodidionnal hajtjuk végre, ez utóbbit úgy kapjuk, hogy káliumjodidot oldószerben, pl. ecetsavban, acetonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban oldjuk. A reakciót —50 és +50, előnyösen —20 és +20C° közötti hőmérsékleten végezzük. A fenti eljárásokban használható n-karbamoil védőcsoportok közé tartoznak a következők: pl. acil-csoport, előnyösen acetil-csoport, halogén-szubsztituált rövidszénláncú alkanoil-csoport, pl. mono-, di- vagy tri-klór-acetilvagy klór-szulfonil-csoport, vagy trimetil-szilil-csoport. Az ilyen védőcsoportokat sav vagy bázis-katalizált hidrolízissel hasíthatjuk le. A halogénezett csoportokat redukciós úton is hasíthatjuk, míg az olyan csoportokat mint a triklóracetil-csoport tioamidokkal történő kezeléssel is lehasíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket igen tiszta amorf formában gyakorlatilag kristálymentes anyag formájában állíthatjuk elő. Az amorf (I) általános képletű vegyületek kinyerésére szolgáló módszer abban áll, hogy a terméket az oldatból kicsapjuk és az oldószert az oldatból eltávolítjuk előnyösen gyorsan és a termékeket összegyűjtjük. Az izolálás! módszerekhez tartozik az oldószer kicsapás, a fagyasztva szárítás, a porlasztva szárítás és a hengerelve szárítás. Az oldószer-kicsapás előnyös az (I) általános képletű amorf vegyületek előállítására. Ha az oldószer-kicsapást használjuk, akkor előnyös oldószerek, melyekből kicsaphatjuk az (I) általános képletű vegyületeket, a ketonok, pl. aceton, alkoholok, például metanol vagy etanol, kívánt esetben metilezett szesz formájában (pl. IMS) acetonitril, tetrahidrofurán, dioxán,észterek, például metil- vagy etil-acetát, klórozott oldószerek, például diklórmetán vagy kloroform és ezek elegyei és kívánt esetben más oldószerekkel képezett elegyek, pl. vízzel, ahol ez homogén fázist ad. A kicsapást elvégezhetjük oly módon, hogy összekeverjük a vegyületek szemszögéből nem oldószer megfelelő mennyiségével. Ilyen nem oldószer lehet a víz, alkánok, alkánok elegye, pl. hexán vagy közepesen forró ásványolaj frakció (pl. 60-80C0), éterek, pl. izopropiléter, vagy aromás szénhidrogének, pl. benzol vagy toluol. Az oldószernek és a nem-oldószernek egymással kompatibilisnek kell lennie, azaz legalább részben, de előnyösen teljesen egymással elegyedniük kell. Tipikus ilyen oldószer és nem-oldószer kombinációk a diklórmetán és az izopropil-éter vagy etilacetát és olaj, etilacetát és izopropiléter, aceton és víz és metanol és víz. Az oldatból a szilárd anyagot lehető leggyorsabban el kell távolítani és meg kell szárítani, hogy ne képződjön kristályos anyag. A gyors kinye12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
