193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076 bepároljuk és 30 ml peetroléterhez adjuk. 207 mg szilárd anyagot kapunk. Ebből 200 mg•ot két Whatman 20x20 cm-es PK 6F sziliciumdioxid lemezen kromatografálunk és diklórme: tán és etilacetát 3:2 arányú elegyével hívjuk elő. A megfelelő sávot eltávolítjuk és etilacetáttal eluáljuk. Ezt bepárolva a cím szerinti vegyületet 19 mg hab formájában kapjuk. A termék színképelemzési adatai hasonlóan a 7. példa termékének adataihoz. 14. példa (R és S) l-(2(-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etil (6R,7R)-3-karbamoiroximetil-7- [ (Z)-2 - (fur-2-il) -2-metoxi-imíno-acetamido] -cef-3- -em-4-karboxilát 101 mg 18. intermedier 120 ml acetonitrillel készített oldatát 20C°-on Hanan nagynyomású Z1 125 wattos higanygőzlámpával 45 percig sugározzuk be pirexen keresztül. Az oldatot bepároljuk és a kapott gumiszerű terméket 2 ml etilacetátban feloldjuk és hozzáadjuk 40 ml petroléterhez. A cím szerinti vegyületet 71 mg szilárd anyag formájában kapjuk. Kmax 276 nm (Ej 293). 15. példa (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propionil-oxi)-etil (6R, 7R)-3-karbamoiloxi-metil-7- [(Z)-2- -(fur-2-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3- -em-4-karboxilát 69,8g nátriumjodid 260 ml acetonnal készített oldatát 20C°-on 65,5 g 7. intermedierrel keverjük. Az elegyet 20 percig 20C°-on keverjük, majd 460 ml 60-80° közötti forráspontú petroléterrel és 13,1 g nátriumhidrogénkarbonát és 100 g nátriumklorid 660 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A rétegeket elkülönítjük és a felső réteget 13,1 g nátriumhidrogénkarbonát és 100 g nátriumklorid 660 ml vízzel készített oldatával mossuk. Eközben. 100 g cefuroxim-nátrium sót 520 ml N,N-dimetilacetamiddal keverünk. A kapott oldatot lehűtjük 0C°-ra és a fenti szerves fázissal kezeljük. 50 ml N.N-dimetilacetamiddal mossuk 1 óra hosszat 5-8C°-on keverjük. Ezután 5,6 g nátriumszulfit és 8,5 g nátrium-meta-biszulfit 380 ml vízzel készített oldatával kezeljük. Az elegyet 90 percig pH = 6,5 és 5,3 közötti értéken keverjük. A rétegeket elkülönítjük és az alsó réteget 15 perc alatt 5700 ml kevert vízhez adagoljuk. A kapott szuszpenziót keverjük, 12 C°-ra lehűtjük 60 perc leforgása alatt szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és 109 g cím szerinti terméket kapunk, melynek színképelemzési adatai a 7. példa adataival egyeznek meg. 16. példa (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propionil-oxi)-etil (6R, 7R)-3-karbamoiloxi-metil-7- [(Z)-2- - (fur-2-il)-2-metoxi-imino-acet-amido] -cef-3- -em-4-karboxilát Cefuroxim-1- (2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etilészterét feloldjuk 350 ml metanolban és 5 g aktív szénnel kezeljük. Az aktív szenet Kieselguhron keresztül szűréssel eltávolítjuk és az ágyat 50 ml metanollal mossuk. Az egye31 sített szűrletet és a mosó folyadékot 1000 ml vízhez adjuk, 20C°-on keverjük 20 percig, majd a kapott szuszpenziót lehűtjük 10C°-ra. Szűrés és vizes mosás után vákuumban szárítjuk, 78,1 g cím szerinti észtert kapunk lényegében tiszta, amorf szilárd anyag formájában, melynek színképelemzési adatai a 7. példa adatainak felelnek meg. 17. példa (2-metoxi-2-metil-propionil-oxi) -metil (6R, 7R) -3-karbamoiloxi-metil-7- [(Z)-2-(fur-2-il)-2-metoxi-imino-atetamido] -cef-3-em-4-karboxilát 81 mg 31. intermedier 10 ml diklórmetánnal készített oldatát 20C°-on keverjük 10 ml éterben feloldott diazometán feleslegével. 1 csepp bórtrifluoridéterátot adunk hozzá, majd a diazometán oldatból még 10 ml-t adagolunk. Az elegyet 20 C°-on 1 óra hosszat keverjük, majd 1 ml ecetsavval, etilacetáttal és vízzel keverjük. A vizes réteget elkülönítjük, etilacetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket öszszeöntjük, 3x mossuk vízzel 2x telített sóoldattal és szárítjuk, majd bepároljuk. Gumiszerű terméket kapunk, melyet 2 ml etilacetáttal feloldunk és hozzáadunk 40 ml petroléterhez. 34 mg cím szerinti szilárd anyagot kapunk. max276 nm (Ej 354). Az I. R. és N. M. R. spektrumok megfeleltek a 7. példa termékének. Gyógyszerkikészítési példák: 32 A példa mg/tabletta Cefuroxim-1-(2-metoxi-2-metil-propionil-oxi) -etilészter, amely 250 mg cefuroximmal ekvivalens 334 mikrokristályos cellulóz 31 Croscarmellose nátrium 40 nátriumlaurilszulfát 10 hidrogénezett növényi olaj 2 sziliciumidoxid 3 polivinil-pirrolidon 5 tabletta 425 mg A cefuroximétert 100 mesh szitán keresztül szitáljuk. Ezután elegyítjük mikrokristályos cellulózzal, sziliciumdioxiddal, nátriumlaurilszulfáttal és a croscarmellose nátriumfelével. 1,5% súly/térfogat% polivinilpirrolidon vizes oldatot készítünk. Ezt az oldatot hoz záadjuk egy keverőben a porkeverékhez. 0,14%-os polivinilpirrolidon oldatot és további víz mennyiséget kell hozzáadni a granu- Iálás céljára. A granulátumot ezután egy 20 mesh nyílású szitán keresztül engedjük. A granulákat ezután egy kemencében 35-40C0- -on szárítjuk. A száraz granulákat összekeverjük a többi segédanyaggal, melyeket előzőleg 36 mesh nyílású szitán engedtünk át. Az anyagot ezután egy kapszula alakú lyukakkal rendelkező F gépen keresztül préseljük. B példa mg/tabletta Cefuroxim-1 - (2-metoxi-2-metil-propioniloxi-)-etilészter 250 mg cefuroximmal ekvivalens 334 croskarmellose nátrium 43 nátrium-lauril-szulfát 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
