193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 193076 nollal készített oldatához adjuk 20C°-on. 3,5 óra múlva 51 mg további nátriumformiátot adunk hozzá. Az oldatot még egy óra hoszszat keverjük, bepároljuk és 20 ml nátriumhidrogénkarbonát és 100 ml etilacetát között kirázzuk. A vizes réteget etilacetáttal extraháljuk, a szerves rétegeket egyesítjük, kétszer 50 ml vízzel, kétszer 30 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és petroléterhez adjuk. 317 mg szilárd karbamátot kapunk. Ebből 302 mg-ot feloldunk diklórmetánban és 2 cm átmérőjű, 9 cm hosszú 15 g sziliciumdioxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Az oldatot diklórmetán és etilacetát 3:1 arányú elegyével eluáljuk és a frakciókat félre rakjuk. Az oszlopot ezután diklórmetán és etilacetát 3:2 arányú elegyével eluáljuk és a frakciókat egyesítjük, koncentráljuk és petroléterhez adjuk. A cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapjuk. Termelés 86 mg, [a]jp-f95°, kmax 277 nm (Ej 332). ii) módszer 409 mg 16, intermediert 4 g sziliciumdioxidon abszorbeálunk és 2,5 cm átmérőjű, 8 cm-es oszlopon, amely 20 g sziliciumdioxidot tartalmaz, kromatografáljuk, eluálószerként diklórmetán és etilacetát 3:1 arányú elegyét használjuk. Az oszlopot először diklórmetán és etilacetát 3:1 arányú elegyével eluáljuk, majd a frakciókat eltávolítjuk. Ezt követően diklórmetán és etilacetát 3:2 arányú elegyével eluálunk, a frakciókat egyesítjük, koncentrálunk és a petroléterhez adjuk. 68 mg szilárd cím szerinti terméket kapunk, [a]p+ + 80°, Ám„277nm (Ej 345). 11. példa (R és S) l-(2-metoxi-2-metilpropioniloxi)-etil (6R,7R) -3-karbamoiloxi-metil-7- [ (Z) -2- - (fur-2-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3- -em-4-karboxilát i) Szulfoxid redukciójával 0,500 g 23. intermedier 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát 1,14 g káliumjodiddal keverjük 0 C°-on 15 percig. Lehűtjük -15C°-ra, 0,24 ml acetilkloriddal keverjük -15C°-on 15 percig, majd -5C°-on 10 percig. Az oldatot 10%-os vizes nátrium-meta-biszulfithoz adjuk, így csapadékot kapunk, melyet leszűrünk, mosunk, és szárítunk. Gumiszeru terméket kapunk. A vizes szűr letet 2x30 ml etilacetáttal extraháljuk és ezzel oldjuk fel a gumiszerű terméket. Az etilacetátos oldatot 2x30 ml vízzel, majd 50 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és kb. 50 ml-re bepároljuk. Az oldatot petroléterhez adjuk és 0,368 g szilárd, cím szerinti terméket kapunk. [a]i6 -f- 16°, Xmax 276 nm (E,1 338). ii) Izomerizálással kb. 10% 112 mg Aszómért tartalmazó 22. intermedier 5 ml etilacetáttal készített oldatát 0,15 ml trietilaminnal keverjük 20C°-on 2 óra hosszat, ameddig már az optikai for16 gatóképesség nem csökken tovább. Az oldatot 2 m sósavval, vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és petroléterhez adjuk. 56 mg szilárd terméket kapunk és egy szűrletet, melyet bepárolva 105 mg gumiszerű termék keletkezik. A szilárd anyag és a gumiszerű termék egyaránt 35% A3 izomert tartalmaz nagynyomású folyadékkromatográfiásán kimutatva. 1,455 g hasonló elegyet 4,5 cm átmérőjű, 14 cm hosszú,'100 g sziliciumdioxidot tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és először diklórmetán és etilacetát 3:1, majd diklórmetán és etilacetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk. Diklórmetán és etilacetát 2:1 arányú elegyével egy oldatot eluálunk, melyet bepárolunk és petroléterhez adunk. 118 mg cím szerinti terméket kapunk szilárd anyag formájában [a], -f 103°, lmax 277,5 nm (Ej 333). 12. példa (R és S) l-(2-metoxi-2-propionil-oxi)-etil (6R,7R)-3-karbamoiloxi-metiI-7- [ (Z)-2-(fur-2-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3-em-4- -karboxilát 500 mg 26. intermedier és 93 mg metoxiamin hidrokiorid elegyét 0C°-on 10 ml etanolban keverjük. Dimetilformamidot addig csepegtetünk hozzá, amig az oldat tiszta nem lesz. 0,12 ml piridint csepegtetünk hozzá és az elegyet 26C°-on 0-4°-on keverjük. 93 mg metoxiamin-hidrokloridot és 0,12 ml piridint adunk hozzá és az elegyet pH = 5,3 értékben még 5 óra hosszat keverjük 0-4C°-on. 93 mg metoxiamin-hidrokloridot adunk hozzá és a pH-t 2 m sósavval 4,2-re állítjuk. A reakcióelegyet még 19 óra hosszat keverjük 0-4C°-on, majd 50 ml etilacetáttal és 50 ml 2 m sósavval kirázzuk. A vizes réteget 2x30 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, 50 ml vízzel, 30 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 50 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 5 ml etilacetátban. Az oldatot 50 ml petroléterhez adjuk. 270 mg szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti vegyületet tartalmazó elegy. Xmax 282 nm (EJ282), \max (Nujol) 3700-3100 (NH2NH), 1782 (P-laktám), 1750 és 1730 ( C02R és -OCONH2), 1663 és 1516 cm'1 (CONH). 13. példa (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etil (6R,7R) -3-karbamoiloximetil-7- [ (Z) -2- - (fur-2-íl) -2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3- -em-4-karboxilát 0,300 g 28. intermedier 10 ml etilacetáttal készített oldatát 20 ml éterben lévő diazometán feleslegének oldatával keverjük 22 C°-on 4 óra hosszat. Az oldatot 0 C°-ra lehűtjük, ecetsav feleslegével keverjük, 30 ml etilacetáttal hígítjuk és 30 ml vízzel, 30 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 30 ml vízzel és 30 ml telített sóoldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot 5 ml-re 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
