193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076 6. példa (R és S) (2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-metil (6R, 7R)-3-karbamoiloximetil-7- [(Z)-2(fur-2- -il) -2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3-4-karboxilát 1,697 g cefuroximot és 276 mg porított káliumkarbonátot 22C°-on 1 óra hosszat keverünk 20 ml vízmentes N,N-dimetilformamidban. A kapott oldatot jég és sófürdőn -8C°-ra hűtjük. 1,52 g nyers 2-metoxi-2-metil-propánsav-jódmetilészter 6 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá és az oldatot 35 percig keverjük. 75 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 2x100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket egymás után 50 ml alábbi folyadékkal mossuk: 3x2 n sósavval, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, vízzel, 10%-os nátrium-meta-biszulfittal, 2x vízzel és telített sóoldattal. Magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és kb. 10 ml oldatot kapunk, melyet hozzácsepegtetünk 100 ml kevert petroléterhez és a kicsapódott terméket leszűrjük, petroléterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 1,532 g cím szerinti észtert kapunk. kmax (etanol 277) nm E{ 323; kmax (CHBr3) 3520 és 3400 (NH és NH2), 1788 (ß-laktäm C = 0) ; 1735 észter és karbamát C = O) és 1685 és 1510 cm'1 (amidC = 0). 7. példa (R és S) l-(2-metoxi-2-metiI-propioniloxi)-etil (6R, 7R)-3-karbamoiloximetil-7- [(Z)-2- (fur-2-il) -metoxi-imino-acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát 4,24 g cefuroximot és 0,690 g porított káliumkarbonátot 40 ml vízmentes N,N-dimetilformamidban keverünk, ameddig oldatot nem kapunk. Az oldatot -3C°-ra hűtjük, 2,50 g 2-metoxi-2-metil-propánsav-1 -brómetilésztert adunk hozzá és az oldatot 1 óra hosszat keverjük. Ezután 100 ml 2n sósav és 200 ml és 100 ml etilacetát között kirázzuk, az egyesített szerves rétegeket 100 ml alábbi folyadékokkal mossuk: 2x2 n sósavval, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, 2x vízzel, és telített sóoldattal. Magnéziumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson 20 ml-re bepároljuk. Az oldatot lassan 200 ml petroléterhez adjuk és a kapott csapadékot leszűrjük. Petroléterrel mossuk, vákuumban bepároljuk. 2,20 g cím szerinti terméket kapunk. kmax (etapol) 277,5 nm EÎ 342; kmax (CHBr3) 3520 és 3400 (NH és NH2), 1788 (p-laktám C=0), 1750 (észter C=0), 1732 (aß telítetlen észter és karbamát C=0) és 1688 és 1514 cm'1 (amid C=0). 8. példa (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propionil-oxi)-etil (6R, 7R) -3-karbamoiloxi-metil-7- [ (Z)-2- (fur-2-il) -2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3- -em-4-karboxilát 1,085 g 13. intermediert és 463 mg (Z)-2- (fur-2-il) -2-metoxi-imino-ecetsav diklór-27 metánnal készített oldatát 20C°-on keverjük 1 óra hosszat 632 mg diciklohexil-karbodiimiddel. Az elegyet 2 csepp ecetsavval kezeljük, leszűrjük, bepároljuk és 100 ml etilacetát és 30 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal kirázzuk. A szerves réteget vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,74 g habot kapunk. A habet diklórmetánnal keverjük, leszűrjük, bepároljuk és az oldatot 80 g sziliciumdioxiddal töltött, 4 cm átmérőjű és 14 cm hosszú oszlopra visszük és diklórmetán és etilacetát 3:1 arányú elegyével hívjuk elő. A diklórmetán és etilacetát 3:1 arányú elegyével eluált frakciókat félre tesszük, a diklórmetán és etilacetát 3:2 arányú elegyével eluált frakciókat bepároljuk, petroléterhez adjuk és 191 mg cím szerinti terméket kapunk. [a]*2+ 47°, kmax 277 nm (E,1 338). 9. példa (R és S) l-(2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etil (6R, 7R)-3-karbamoiloxi-metil-7- [(Z)-2-- (fur-2-ií) -metoxi-imino-acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát. A 15. intermedier 100 ml dimetilformamiddal készített oldatát keverés közben nitrogén áramban cseppenként 1,691 g klórszulfonil-izocianáttal keverjük és 0C°-on 20 percig keverjük. Az oldatot ezután 200 g jég, 200 ml 2 m sósav és 200 ml etilacetát kevert elegyére öntjük, majd az elegyet 30 percig keverjük. A két réteget elkülönítjük és a vizes réteget 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x200 ml vízzel és 2x50 ml telített sóoldattal mossuk, az oldatot szárítjuk és 30 ml-re bepároljuk. Ezt a maradékot petroléterhez adjuk és így 959 mg szilárd, cím szerinti terméket kapunk. [a]20 + 66°, kmax 277 nm (E1 343). Az egyesített vizes rétegeket 20C°-on 2 óra hosszat még keverjük és hasonlóképpen extraháljuk, kicsapjuk és 373 mg második termelést kapunk. A két terméket egyesítjük és 1,198 g-ot etilacetátban feloldunk, az oldatot leszűrjük. A szűrletet 12 g szilikagél oszlopon adszorbeáljuk és 60 g szilikagéllel töltött 4 cm átmérőjű, 10 cm hosszú oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként diklórmetán és etilacetát 3:1 arányú elegyétmajd diklórmetán és etilacetát 3:2 arányú elegyét használjuk és a frakciókat félre rakjuk. Ezután az oszlopot diklórmetán és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk és a frakciókat egyesítjük, bepároljuk, petroléterhez adjuk és 300 mg cím szerinti terméket kapunk szilárd anyag formájában. [a]£0-|-66o kmax 277 nm (E{ 343). 10. példa (R és S) l-(2-metoxi-2-metilpropioniloxi)-etil (6R, 7R)-3-karbamoiloxi-metil-7- [(Z)-2-- (fur-2-il) 2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3 - -em-4-karboxilát i) módszer 150 mg nátriumformiát 2 ml vízzel készített oldatát 719 mg 16. intermedier 15 ml meta-28 15 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
