193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076 szilikagélen kromatografálással tisztítjuk és diklórmetán és aceton 4:1 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat 'egyesítjük, bepároljuk. A cím szerinti észtert fehér hab formájában kapjuk 2,81 g mennyiségben. A PMR analízis szerint kb. 20% ^izomert tartalmazó termék szennyeződés gyanánt. 4,91 g A2 g A3 izomer elegyének 100 ml diklór-etánnal képezett oldatához kevert és hűtött (jéggel) oldatához (két hasonló sarzsot egyesítettünk) 1,8 g m-klór-peroxi-benzoesavat adunk. 100 ml diklórmetánt adunk a kapott szuszpenzióhoz, és az elegyet másfél óra hosszat keverjük. 100 ml további diklórmetánt adunk hozzá és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük, leszűrjük és éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk és a cím szerinti vegyület p-szulfoxid-származékát kapjuk fehér szilárd anyag formájában termelés 3,99 g. [a]£2 + 67° (c 0,903 DMSO- ban XÍSS? 276,5 nm EÍ307. 3,768 g szulfoxid 100 ml jéggel hűtött vízmentes N,N-dimetilformamiddal képezett oldatához 4,39 g káliumjodidot és 0,94 ml acetilkloridot adunk és az elegyet 0C°-on 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet 100 ml etilacetát és 100 ml vizes nátrium-meta-biszulfit oldat között kirázzuk és a szerves réteget 100 ml vizes nátrium-meta-biszulfit oldattal mossuk. Az egyesített vizes rétegeket 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk és a szerves fázisokat egyesítjük, majd 100 ml 2 n sósavval 100 ml vízzel és 100 ml telített sóoldattal mossuk. Nátriumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és 4,02 g sárga szilárd ter-25 méket kapunk. A nyersterméket 20 ml dikiórmetánban feloldjuk, kb. 400 mg oldhatatlan anyagot leszűrünk és a szűrletet 110 g szilikagél 60-nal töltött oszlopon adszorbeáljuk. Az oszlopot diklórmetán és aceton 3:1 arányú elegyével eluáljuk és a megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A cefuroxim észtert halványsárga hab formájában kapjuk, termelés 2,99 g [a^-f 35° (c 1,445 kloroformban, *%£! 277 nm E)344. Az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket hasonlóan állítjuk elő a következő kivételekkel: 3. példa A káliumjodid és acetilklorid ekvivalensének kétszeresét használjuk, a végterméket nem kromatografáljuk, hanem kicsapjuk diklórmetánból és kőolajból. A cefuroxim és a káliumkarbonát helyett cefuroxim-nátrium sót használunk. 4. példa A A2 és A3 izomer elegyét nem kromatografáljuk, hanem ezt az elegyet és a végterméket is etilacetátból csapjuk ki oly módon, hogy az oldatot kőolajhoz adjuk. A redukciós reakcióelegyet etilacetát és 2 n sósav között rázzuk ki. 5. példa Cefuroxim és káliumkarbonát helyett cefuroxim nátrium sót használunk. Sem a A2 / A3 elegyet, sem a végterméket nem kromatografáljuk, hanem kicsapjuk diklórmetánból oly módon, hogy az oldatot kőolajhoz adjuk. A szulfoxid redukciójánál az acetilklorid és a káliumjodid mólekvivalensének kétszeresét használjuk. 26 5 10 15 20 25 30 35 1, Táblázat (I) általános képletű vegyületek N Pé1daszám R R, R. R, (M.C0,) Az alkilezőszer mólekvivalense Reakcióidő (órában) Reakció hőmérséklet (c* 2-CHjX-H-CH*-CH, K 1,0 2 20° 3 1 2-CH,-H-H-CH*CH% Na 1,8 16 22» 4 1 2-CH,-H-H-C(CH,), K 0,95 67 22° 5-CH(CH§ )a-H-H-CHtCH 9 Na 0,84 16 22“ alkilezés klórvegyülettel tisztítás kromatografálással Példa száma 1|M> (TM) >s=o (CHC1,) >S (EtOH) 2 276,5 (Eton) 277 3 278 277,5 4 279 277,5 5* 279,5 277 2. táblázat J««« (Nujol) E, >S=0; >S fi-laktam > s=o >s észter *> s=o karbamát >s 307 344 1790 1780 1770 1754 1730 1736 1698 170 347 1785 1780 1770 1780 1695 1730 263 328 1790 1784 1735 1754 1700 1732 262 338 1792 1780 1780 1780 1730 1732 1702 14 szulfíd végtermék infravörös spektrumát nujol helyett bromoform alkalmazásával kapjuk.
