193076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin antibiotikumok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193076 nátriumformiátot adunk hozzá és az oldatot még egy óra hosszat keverjük 22C°-on. Az oldatot bepároljuk és a terméket 25 ml etilacetáttal és 15 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal rázzuk. A vizes fázist 2x20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, majd 20 ml vízzel és 20 ml telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárlás után olajat kapunk. Az olajat kb. 1 Hgmm nyomáson ismét szárítjuk 22C°-on és a cím szerinti terméket hab formájában kapjuk. Termelés 437 mg. vmax 224,5 nm (E-175), Xinfi 245 nm (E-128) max 290,5 nm (E 20). 22. Intermedier (R és S) l-(2-metoxi-2-metilpropioniloxi)-etil (4R,6R,7R) -3-karbamoiloximetil-7- [ (Z) - -2- (fur-2-il) -metoxi-imino-acetamido] -cef-2- -em-4-karboxilát 400 mg 21. számú intermedier és 171 g (Z)-2-(fur-2-il)-2-metoxi-imino-ecetsav 15 ml diklórmetánnal készített elegyét 230 mg diciklohexil-karbodiimiddel keverjük 1 óra hosszat 22C°-on. Két csepp ecetsavat adunk hozzá és a szilárd anyagot leszűrjük, majd mossuk. A szűrletet bepároljuk és 50 ml etilacetát és 15 ml telített nátriumhidrogén karbonát oldat között kirázzuk. A szerves réteget 2x15 ml vízzel és 15 ml telített sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 490 mg olajat kapunk, melyet 2,5 g sziliciumdioxidon abszorbeálunk, és 50 g sziliciumdioxid oszlopon kromatografálunk. Diklórmetán és etilacetát 3:1 arányú elegyével eluálunk. A diklórmetán és etilacetát 3:1 arányú elegye kis mennyiségben eluál apoláros anyagot. Diklórmetán és etilacetát 2:1 arányú elegyével olyan frakciókat eluálunk, melyeket egyesítünk, bepárlunk és a cím szerinti terméket 22 mg szilárd anyag formájában kapjuk. [a]p -j- 286°. 23. Intermedier (R és S) 1-(2-metoxi-2-metil-propioniloxi)-etil ( 1 S,6R,7R) -3-karbamoiloximetil-7- [ (Z) - -2- (fur-2-il)-2-metoxi-imino-acetamido] -cef-3-em-4-karboxilát-1 -oxid i) 14 mg 22. intermedier és 4,9 mg 85%-os m-klórperbenzoesav 2 ml diklórmetánnal készített oldatát 0-4C°-on keverjük egy óra hosszat. Az oldatot bepároljuk és a szilárd anyagot éterrel eldörzsölve 8 mg szilárd, cím szerinti anyagot kapunk. Vmax (Nujol) 3385, 3270 és 3200 (NH, NH,), 1788 (p-laktám) 1745 és 1730 (C02R), 1698 (lehetőleg OCONH2) 1660 és 1530 cm'1 (CONH). ii) kb. 25% a3 izomert 1,144 g mennyiségben tartalmazó 22. intermediert és 497 mg 85%-os m-klórperbenzoesav 30 ml diklórmetánnal készített oldatát 20C°-on 1 óra hosszat keverjük. Az oldatot nátrium-meta-biszulfit oldattal, nátriumhidrogénkarbonát oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk. Etilacetáttal hígítjuk, szárítjuk és bepároljuk. A cím 12 21 szerinti terméket 0,84 g szilárd anyag formájában kapjuk. [ct]2‘ -f 46°. 24. Intermedier Difenil-metil (6R, 7R)-3-karbamoil-oximetil-7- [ (fur-2-il ) - -glioxamido] -cef-3-em-4-karboxilát 4,28 g (6R,7R)-7-amino-3-karbamoiloxi-metil-cef-3-em-4-karboxilát difenil-metilészter toluol-p-szulfonsav sóját feloldjuk 200 ml etilacetátban és 200 ml nátrium-hidrogénkarbonát oldatban. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és lehűtjük 0C°-ra. Ehhez az oldathoz 1,46 g diciklohexil-karbodiimid és 991 mg 2-íuril-glioxáisav etilacetátos oldatait adjuk. A reakcióelegyet 0C°-on 20 percig keverjük, leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanollal eldörzsölve 3,53 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 169-171 C°. 25. Intermedier (6R, 7R)-3-karbamoi)oxi-metil-7- [ (fur-2-il) - -glioxamido] -cef-3-em-4-karbonsav 5,5 ml trifluor-ecetsavat 5,5 ml anisol és 1,84 g 24. Intermedier 0C°-ra hűtött kevert elegyéhez adunk. 10 perc múlva a reakcióelegyet 100 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát és 100 ml etilacetát elegyébe öntjük. A vizes réteget elkülönítjük, 100 ml etilacetáttal mossuk és etil-acetát alatt pH-2-re savanyítjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük és a mosás után kapott szilárd anyaggal egyesítjük. Magnéziumszulfát felett szárítjuk és az etilacetátos réteget bepároljuk. A terméket metanolból kristályosítjuk és 678 mg cím szerinti vegyületet kapunk [a]£2 = 64°. (c, 0,988 vizes nátriumhidrogén karbonátban). 26. Intermedier (VII képletű új vegyület) (R és S) l-(2-metoxi-2-metilpropioniloxi)-etil (6R, 7R)-3-karbamoiloxi-metil-7-[(fur-2- -il)-glioxamido] -cef-3-em-4-karboxilát 3.0 g (6R,7R)-3-kàrbamoiloxi-metil-7- [ (fur-2-il) -glioxamido] -cef-3-em-4-karbonsav 30 ml dimetilformamiddal készített oldatát 0,524 g káliumkarbonáttal 22C°-on egy óra Hosszat nitrogén áramban keverjük. Az oldatot lehűtjük 0C°-ra és 1,88 g 7. sz. intermedierrel 2,5 óra hosszat keverjük 0-4C°-on. A reakcióelegyet 200 ml etilacetátba és 100 ml 2 m sósavba öntjük. A vizes réteget elkülönítjük és 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük és 50 ml 2 m sósavval, 100 ml vízzel és 2x100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, valamint telített sóoldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot kb. 30 ml-re koncentráljuk és hozzáadjuk 300 ml petroléterhez. A cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában kapjuk, termelés 2,940 g. [a]ir+107° (c 0,94 CHCL3-ban). 27. Intermedier (6R, 7R)-3-(karbamoiloxi-metil-7- [ (Z) -2- [fur -2-il) -2-hidroxi-imino-acetamido] -cef-3-em-4- -karbonsav 3.00 g (Z) -2- (fur-2-il)-2-hidroxi-imino-ecetsav 100 ml diklórmetánnal készített 22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
