193073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzimidazolok előállítására
4 A vérnyomásra kifejtett hatás és a pozitív inotróp hatás meghatározása narkotizált macskákon A vizsgálatokat Pentobarbital-Nátriummal (40 mg/kg i.p.) narkotizált macskákon végeztük. Az állatok spontán lélegeztek. Az artériás vérnyomást az Aorta abdominalisban Statham nyomásjelátalakítóval (P 23 De) mértük. A pozitív inotróp hatás meghatározására a nyomást a bal szívkamrában katé7 teres pillanatmanométerrel (Millar P('.-35(lA) mértük. A mérési adatokból a dp/dl,összehúzódási képességi paramétert analóg deriválóval nyertük. A vizsgálandó yegyületekel 5 az egyik Vena íemoralisba injekcióztuk. Oldószerként Polydiol 200-at használtunk. Minden egyes hatóanyagot legalább bárom macskán próbáltunk ki. A következő táblázat a mérési eredmények 10 átlagát tartalmazza. Hatóanyag Dózis Vérnyomásésökkenés dp/dtw« mg/kg i. p. % Hgnm A 0,2 51-29/-23 A 0,6 96-36/-37 A 2,0 79-49/-4S B 0,2 33-40/-27 B 0,6 43-4 8/-37 B 2,0 85 — 57/—3 3 Az új vegyületek jól elviselhetők, így az A és a B hatóanyagok vizsgálatánál semmiféle a szívre toxikus,illetve a vérkeringést károsító hatást nem észleltünk. Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik alkalmasak a különböző eredetű szívelégtelenségek kezelésére, mivel ezek a szív összehúzódási erejét növelik, és a vérnyomás csökkentésével megkönnyítik a szív kiürülését. Az új vegyületeket valamint fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban a gyógyászatban szokásos formákká, így tablettákká, drazsékká, porokká, kúpokká, szuszpenziókká, ampullákká vagy cseppekké dolgozhatjuk fel. Az egyszeri dózis naponta 1 — 4 x 0,3 — 2,2 mg/testsúly kg, előnyösen azonban 0,7 — 1,5 mg/testsúly kg. ,A következő példák a találmányt magyarázzák: 1. példa 2-(2-Metoxi-4-metil-tio-fenil)-5-metoxi-karbo-nil-benzimidazol 23,9 g 4-Metoxi-karbonil-1,2-feniléndiamin-dihidrokloridot és 19.8 g 2-metoxi-4-metil-tio-benzoesavat 700 ml foszfor-oxi-kloridban 2,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Végül a foszfor-oxi-klorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a kristályos bepárlási maradékot jeges vízben elkeverjük, koncentrált ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és a kristályokat leszívátjuk. A kapott terméket 70%-os etanolból átkristályosítva és 70°C-on megszárítva 23,0 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 70%). Olvadáspontja: 206 — 208°C Analóg módon nyerjük a következő vegyületeket: 2- (2-AAetoxi-4-etil-tío-fenil ) -5-metoxi-karbonil-benzimidazol 2- (2-Etoxi-4-n-propil-t io-fenil ) -5-metoxi-karbonil-benzimidazol 30 2- (2-Metoxi-4-metil-tio-fenil ) -5-propoxi-karbonil-benzimidazol 2. példa 2-(2-Metoxi-4-metil-tio-fenil)-5-karboxi -benzimidazol 35 10,2 g 2- (2-Metoxi-4-metil-tio-fenil) -5-meloxi-karbonil-benzimidazolt 300 ml 2 N nátrium-hidroxid oldatban 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. Végül Kieselguren forrón szűrjük, és a szűrletet 2 N sósavval 40 megsavanyítjuk. A terméket leszívátjuk, vízzel mossuk és 70°C-on megszárítjuk. így 8,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 88%).Olvadáspontja: 308 — 310°C (bomlik) 45 Analóg módon nyerjük a következő vegyületeket: 2- (2-Metoxi-4-ptil-tio-fenil ) -5-ka rboxi-benz - imidazol 2- (2-Etoxi-4-n-propil - tio-fen i I ) -5-karboxi-benz- 50 imidazol 3. példa 2-(2-Metoxi-4-metil-tio-fenil)-5-amino - karbonil-benzimidazol 55 6,7 g 2-(2-Metoxi-4-metil-tio-fenil)-5-karb-oxi-benzimidazol 120 ml kloroformmal készült szuszpenziójához visszafolyató hűtő alatt erős gázfejlődés közben hozzácsepegtetünk 25,4 g tionil-kloridot. Az elegvet 2 óra 60 hosszat forraljuk, majd szobahőmérsékletűre hűtjük, és a képződött savkloridot leszívatjuk. A nyers terméket 100 ml koncentrált ammóniacldathoz adjuk. Az így kapott savamidot leszívatjuk, forrásban levő etanolban oldjuk, g5 és a terméket forró vízzel kicsapjuk. A kapott kris’ályokat leszívatva és 80°C-on megszá-5
