193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
193054 és adott esetben inertgázban, így nitrogénatmoszférában dolgozunk. 4. Szakasz A (II) általános képletü vegyületeket úgy nyerjük, hogy valamely (VI) általános képletü vegyületet alkalmas foszfin-vegyülettél, így valamely tri (rövidszénláncú) alkilfoszfinnal, például tri(n-butil)foszfinnal vagy valamely triarilfoszfinnal, például trifenilfoszfinnal vagy valamely alkalmas foszfit-vegyülettel, így tri (rövidszénláncú) alkil foszfittal, például trietilfoszfittál vagy valamely alkálifém-di (rövidszénláncú) alkilfoszfittal, például—dietilfoszfittál kezelünk. A fenti reakciót előnyösen valamely alkalmas inert oldószer, így szénhidrogén, például ciklohexán vagy benzol vagy éter, például dioxán vagy oldószerelegy jelenlétében hajtjuk végre. A reakciókészségtől függően hűtéssel vagy megemelt hőmérsékleten, kb. —10°C és -j-100°C közötti, előnyösen kb. 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten, és/vagy inert gázban, így nitrogénatmoszférában dolgozunk. Oxidativ folyamatok gátlása céljából a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű antidioxidáns, például hidrokinon adható. Ilyenkor szokásos módon valamely bázikus szer, így szerves bázis, például valamely amin, így trietilamin, diizopfopiletilamin, piridin, lutidin vagy polisztirol - Hünig-bázis vagy valamely szervetlen bázis, például alkálifémkarbonát, így nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében dolgozunk, mimellett a priméren képződő, (Ila) általános képletü — ahol X’ jelentése az X0 csoport jelentésétől függően foszfonocsoport, vagy valamely anionnal, például kloriddal együtt foszfoniocsoport — vegyületet (II) általános képletü ilid-kiindulási vegyületté alakítjuk át. Dolgozhatunk azonban bázis távollétében is, és izolálhatunk valamely (Ila) általános képletü, különösen valamely megfelelő foszfono-vegyületet is, és ezt az (I) általános képletü végtermék előállításánál in situ, a (II) általános képletü kiindulási anyaggá alakíthatjuk át. 5. Szakasz A (II) általános képletü vegyületek továbbá úgy állíthatók elő, hogy valamely (VII) általános képletü — ahol M jelentése fémkationmerkaptidot valamely R4-CH2-C-(=Z)-csoportot bevezető acilezőszerrel kezelünk. A (VII) általános képletü vegyületben az M fémkation például valamely M+ vagy M2+/2 általános képletü kation, mimellett M+ jelentése különösen ezüstkation és M2+ jelentése különösen valamely alkalmas átmeneti fém, például réz, ólom vagy higany kétértékű kationja. Az R4-CH2-C (=Z)-csoportot bevezető vegyület például az R4-CH2-C (=Z)-OH általá1 nos képletü sav vagy különösen annak reakcióképes, funkcionális származéka, mint savhalogenidje, például savkloridja vagy savbromidja, azidja vagy anhidridje. Az acilezés R4-CH2-C(=Z)-OH általános képletü sav reakcióképes funkcionális származéka, például savkloridja használata esetén valamely inert oldószerben, mint - klórozott szénhidrogénben, például metilénkloridban vagy valamely éterben, például dietiléterben vagy dioxánban, szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hűtés mellett, kb. —50°C és +60°C közötti — előnyösen —30°C és +20°C közötti hőmérsékleten történik. A (VII) általános képletü kiindulási vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletü azetidinont valamely tio- (rövidszénláncú) alkánkarbonsav, például tioecetsav vagy trifenil-metil-merkaptán alkálifémsójával, például nátriumsójávai valamely (VIII) általános képletü — ahol W’ jelentése trifenil-metil-tio- vagy rövidszénláncú alkanoiltio-csoport, például acetiltio-csoport-vegyületté alakítunk át, ezt a 3. és 4. reakéiószakaszban leírt eljárással valamely (IX) általános képletü vegyületté alakítjuk, majd ezt valamely bázis, például piridin vagy tri(n-butil)amin jelenlétében, alkalmas oldó szerben, például dietiléterben vagy metanolban valamely MA általános képletü — ahol M jelentése a fenti, de különösen ezüst-kation, és A jelentése valamely szokásos anion, amely elősegíti az MA só oldhatóságát a kiválasztott oldószerben, például nitrát-, acetát- vagy fluorid anion — sóval reagáltatjuk. A (II) általános képletü ilidek közvetlenül felhasználhatók az (I) általános képletü végtermékek előállítására szolgáló ciklizáló reakcióban. De eljárhatunk úgy is, hogy az olyan (II) általános képletü vegyületekben, melyekben R, jelentése valamely védett hidroxicsoporttal, p>él d ául hidrolitikusan könnyen lehasltható, védett hidroxicsoporttal mint triszubsztituált szilil-oxi-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, előbb lehasftjuk a hidroxi-védőcsoportot, majd a nyert (II) általános képletü — ahol R, jelentése hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport — vegyületet használjuk a ciklizálási reakcióra. A (III*) általános képletü kiindulási vegyületek, melyekben X jelentése -S- csoport, ismertek (például a 898382. sz. belga szabadalmi leírásból és a Tetrahedron Letters, 1983, 1631 —1634 oldalon közölt cikkből) vagy analóg módon állíthatók elő. Az olyan (III’) általános képletü vegyületeket, melyekben X jelentése -S02-szulfonilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (X) általános képletü — ahol R, és R3 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, és R2 jelentése védett karboxicsoport — vegyületet alifás vagy aromás perkarbonsavval, például perecetsavval, m-klórperbenzoesavval vagy monoperftálsavval, iners oldószerben vagy oldószerelegyben, például va-2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
