193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
193054 lamely halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, valamely éterben vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban kb. 0°C-tól 60°C-ig terjedő hőmérsékleten reagáltatunk. 5 Az (!’), (II), (III), (III) és (IV-X) általános képletö kiindulási illetve közbenső termékekben lévő funkcionális csoportok az (I) általános képletö végtermékkel kapcsolatban leírtakkal analóg módon szokásos 10 védőcsoportokkal védettek lehetnek. A (II-X) általános kepletü vegyületekben a jelenlevő funkcionális csoportok védett funkcionális csoportokká vagy a jelenlevő védett funkcionális csoportok a szabad vagy 15 másképpen védett csoportokká alakíthatók át. Ezen túlmenően, a (II), (III), (III’), (V) és (VI) általános képletü vegyületekben az R3 csoport valamely rhás R3 csoporttá alakítható át. Ezeknél az átalakításoknál a mo- 20 lekula további szubsztituenseinek figyelembevétele mellett ugyanazok a módszerek alkalmazhatók, mint amelyeket az (I) általános képletö vegyületekké történő átalakításokkal kapcsolatban megadtunk. 25 Az <I’), (II), (III) és (V-VII) általános képletü vegyületek előállítására leírt, valamint az (I) általános képletü végtermékek előállítására megadott 1 reakcióséma szerinti eljárás optikailag inaktív yegyületekkel is 30 kivitelezhető és az eljárás tetszőleges szakaszában a nyert diasztereomerelegyből vagy racemátból — a fentiekben leírtak szerint — az optikailag aktív vegyületek a jelen találmány szerinti'eljárással izolálhatok. 35 A találmány tárgyát képezi továbbá az új kiindulási anyagok, valamint új közbenső termékek, mint a (II), (III), (V-VII), (IX) és (X) általános képletü vegyületek előállítási eljárása is. 40 Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előbbiekben kütönö-I. táblázat 1 sen előnyösnek említett vegyületekhez jussunk. Az (I) általános képletü vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak vagy közbenső termékként ilyen értékes farmakológiai tulajdonságú vegyületek előállítására használhatók fel. Az olyan (I) általános képletü vegyületeknek, melyekben R, jelentése hidroxi- (rövidszénláncú) alkilcsoport, R2 jelentése karboxilcsoport vagy fiziológiás körülmények között lehasítható, észterezett karboxilcsoport, és R3 jelentése amino-, rövidszénláncú alkilamino-, di-(rövidszénláncú) alkilamino-csoport vagy — mint megadtuk — szubsztituált metilénamino-csoport, valamint ilyen sóképző csoportokkal rendelkező vegyületeknek antibakteriális hátásuk van. így például in vitro Grampozittv és Gramnegatfv Coccusok, például Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis és Neisseria gonorrhoeae, enterobakteriumok,például Escherichia coli, Proteus mirabilis és Klebsiella pneumoniae, Haemophilis influenzae, Pseudomonas aeruginosa és Anaerobier, például Bacteroides sp., és Clostridium Sp. ellen kb. 0,02-től kb. 64 pg/ml-ig terjedő minimális koncentrációban hatásosak. In vivo, egérnek például Staphylococcus aureus, Escherichia coli vagy Streptococcus pyogenes-el ‘örténő szisztémás fertőzésnél szubkután vagy orális adagolásnál kb. 0,3-kb. 30 mg/kg ED^-értékek adódnak. Így az (5R, 6S)-2-aminometil-6- [(l’R)-lhidroxietil]-2-penem-3-karbonsav (A vegyü let) és (5R, 6S)-2-aminometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav (C vegyület) in vitro a 4 272 437 sz. Észak-Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból ismert racém ( l’R,5R,6S-|- l’S,5S,6R) -2-aminőmet il-6- ( 1 ’-hidroxietil) -2-penem-3-karbonsavhoz (B vegyület) képest a következő jobb hatásokat mutatják: 2 Az (I) általános képletü vegyületek, és a korábban ismert B-összehasonlító vegyületek in vitro antibiotikus hatásossága mikroorganizmus A vegyület B vegyület C vegyület Staphylococcus aureus 10 B 0,05 0,1 0,2 Staphylococcus aureus 2999i+p + 0,05 0,2 0,5 Staphylococcus aureus A 124 0,1 0,2 1 Staphylococcus aureus Wood 46 0,05 0,1 0,2 8
