193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
193054 klóratom. W jelentése előnyösen metil-, terc•butil- vagy 2-hidroxi-etil-szulfoníl-, acetoxicsoport vagy klóratom.. Valamely -S-C(=Z)-CH2-R4 csoport bevezető vegyület például valamely R4-CIí2- -C(=Z)-SH általános képlete sav vagy különösen annak valamely sója,például alkálifém, így nátrium- vagy káliumsója. A szubsztitúció valamely szerves oldószerben, így valamely rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, valamely rövidszénláncú alkanonban, például acetonban, rövidszénláncú alkánkarbonsav-amidban, például dimetil-íormamidban, valamely ciklikus éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban vagy valamely hasonló iners oldószerben hajtandó végre. A reakciót szokásos módon szobahőmérsékleten végezzük, de az végezhető megemelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például kb. 0°C-tól kb. 40°C-ig terjedő hőmérsékleten is. A reakció a jódhidrogénsav vagy tiociánsav valamely sójának, például alkálifém-, így nátriumsójának hozzáadása útján gyorsítható. A belépő -S-C(=Z)-CH2-R4 csoportot az R, szubsztituens előnyösen transz- helyzetbe irányítja. Ezért kiindulási anyagként mind (SS, 4R)-, mind (3S, 4S)- konfigurációjú (IV) általános képletü vegyületek felhasználhatók. Noha főként transz-izomerek képződnek, azért esetlegesen kis mennyiségű cisz-izomerek is képződhetnek. A cisz-izomerek elválasztása, mint fentebb leírtuk, konvencionális módszerekkel, különösen kromatográfiásan és/vagy kristályosítással történik. Alkalmas (IV) általános képletü kiindulási vegyületek például a 82113. sz. európai szabadalmi leírásból, a 3 013 997. vagy 3 224 055 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyílvánosságrahozatali iratból ismertek vagy az azokban leírtakkal azonos módon állíthatók elő. A kiindulási vegyületek a példákban leírt eljárással is előállíthatok. 2. Szakasz A (III) általános képletü kiindulási vegyületeket úgy nyerjük, hogy valamely (V) általános képletü — ahol R4 jelentése R3-al azonos — azetidinont valamely R’2- -COOH általános képletü savval vagy különösen annak valamely reakcióképes származékával, így észterével vagy savhalogenidjével, például savkloridjával -20°C és 80°C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20°C és 40°C közötti hőmérsékleten, inert oldószerben — így valamely, a (III) általános képletü vegyületek (I) általános képletü vegyületekké történő átalakításához említett oldószerben — kezelünk. Savhalogenid használata esetén előnyösen valamely savmegkötőszer, mint tercier alifás amin, például trietilamin vagy diizopropil-éti la min („Hünig féle bázis“), aromás amin, például piridin vagy különösen valamely alkálifém — vagy földalkálifém-karbonát 6 1 vagy — hidrokarbonát, például káliumkarbonát vagy kalciumkarbonát jelenlétében dolgozunk. 3. Szakasz Az olyan (VI) általános képletü vegyületeket, melyekben X0 jelentése reakcióképes, észterezett hidroxiesoport, különösen halogén-, például klór- vagy brómatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport, például rövidszénláncú alkánszulfonii-oxi-, mint metánszulfonil-oxi- vagy arénszulfonil-oxi-csoport, például benzol- vagy 4-metil-benzolszulfonil-oxi-csoport, úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet valamely OHC-R2 általános képjetü glioxilsav-vegyülettel vagy annak alkalmas származékával, így hidrátjával, hemihidrátjával vagy félacetáljával, például valamely rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal reagáltatunk, és a nyert (VI) általános képletü vegyületben, melyben X0 jelentése hidroxiesoport, a hidroxiesoportot reakcióképes észterezett hidroxiesoporttá alakítjuk át, A (VI) általános képletü vegyületeket általában [a-CH(R2’~X0 csoportot illetően] mindkét izomer elegye alakjában kapjuk meg. Ebből az elegyből azonban a tiszta izomerek is izolálhatok, például kromatográfiás módszerrel. A glioxilsavészter vegyületnek az (V) altalános képletü vegyület laktámgyürüjének nitrogénatomjára történő kapcsolása szobahőmérsékleten vagy szükség esetén melegítéssel, például kb. 100°C-on végzett melegítéssel, éspedig kondenzálószer távollétében történik. A glioxilsav-vegyület hidrátjának használata esetén víz képződik, melyet szükség esetén desztillációval, például azeotrop jesztillácíóval vagy alkalmas dehidratálószer, például molekulaszita használatával távolítunk el.Előnyösen valamely alkalmas oldószer, így például dioxán, toluol vagy dimetilformamid vagy oldószerelegy jelenlétében vagy szükség esetén inertgázban, például nitrogénatmoszférában dolgozunk. Az X0 hidroxiesoport reakcióképes, észterezett X0-csoporttá alakítását valamely (VI) általános képletü vegyületben valamely alkalmas észterezőszerrel, például tionilhalogeniddel, például -kloriddal, foszfor-oxi-halogeniddel, különösen -kloriddal, halogénezett foszfónium-halogeniddel, így trifenil-foszfónium-dibromiddal vagy -dikloriddal vagy valamely alkalmas szerves szulfonsavhalogeniddel, így -kloriddal, előnyösen valamely bázikus, elősorban szerves bázikus szer, így alifás tercier amin, például trietilamin vagy diizopropil-amin vagy piridin-típusú heterociklusos bázis, például piridin vagy kollidin jelenlétében végzett kezeléssel hajtjuk végre. Előnyösen alkalmas oldószer, például a dioxán vagy tetrahidrofurán vagy oldószerelegy jelenlétében, szükség esetén hűtés közben, például kb. —30°C-tól 30°C-ig terjedő hőmérsékleten, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
