193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
193054 2 gáltatjuk, mimellett az (1) általános képietü végtermékek képződnek. Előnyösen olyan (E), (II), (III) és (III’) általános képietü kiindulási anyagokat használunk, melyek a bevezetőben említett, különösen előnyös (I) általános képietü vegyületekhez vezetnek. Az előállítható (I) általános képietü olyan vegyületekben, melyekben egy- vagy több funkcionális csoport védett, e védett csoportok - például védett karboxil-, hidroxi- és aminocsoportok — önmagában ismert módon szolvolizissel, különösen hidrolízissel, alkoholízissel vagy acidolizissel vagy redukcióval,különösen hidrogenolízissel vagy kémiai redukcióval,adott esetben szakaszosan vagy egyidejűén tehetők szabaddá. A találmány szerinti eljárással előállítható, olyan (I) általános képietü vegyületekben, melyekben R2 jelentése védett karboxilcsoport, a védett karboxilcsoport önmagában ismert módon tehető szabaddá. Az állil védőcsoport lehasítása történhet például valamely palládiumvegyülettel, például tétrakisz- (trifenilfoszfin) -palládiummal trifenilfoszfin jelenlétében és valamely karbonsav, például 2-etilhexánsav vagy ennek sója hozzáadása mellett végzett reakcióval. Másrészről az olyan (I) általános képietü vegyületek, amelyekben R2 jelentése karboxilcsoport, átalakíthatok olyan (I) általános képietü vegyületekké, melyekben R2 jelentése védett karboxilcsoport, különösen észterezett karboxilcsoport vagy valamely fiziológiás körülmények közölt lehasítható, észterezett karboxilcsoport. így például a szabad karboxilcsoport valamely észterezésre alkalmas alkohollal, észterező szer, így karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, valamint karbonil-diimidazol jelenlétében végzett kezeléssel észterezhető. Eszterek ügy is előállíthatok, hogy a sav adott esetben in situ előállított sóját valamely alkohol reakcióképes észterével és egy erős szervetlen savval, mint kénsavval vagy erős szerves szulfonsavval, mint 4-toluolszulfonsavval reagáltatjuk. Ezen túlmenően a savhalogenidek, így (például oxalilkloriddal végzett kezeléssel előállított) savkloridok, (például N-hidroxi-nitrogénvegyületekkel, így N-hidroxi-szukcinimidekkel képezett) aktivált észterek vagy (például halogénezett hangyasav- (rövidszénláncú) alkilészterekkel, így klórhangyasav.-etilészterrel vagy klórhangyasav-izo-butilészterrel vagy halogénezett ecetsavhalogenidekkel, így triídórecetsavkloriddal képezett) vegyes anhidridek, alkalmas alkoholokkal — adott esetben valamely bázis, így piridín jelenlétében — végzett reagáltatásával alakíthatók át észterezett karboxilcsoporttá. A találmány szerinti eljárással nyerhető (I) általános képietü vegyületekben az R, csoportban jelenlévő védett hidroxilcsoport önmagában ismert módon szabad hidroxicsoporttá alakítható át.Például.valamely l alkalmas szerves szililcsoporttal védett hidroxicsoport valamely megfelelően védett aminoesoporthoz hasonlóan tehető szabaddá, például hidrolízissel vagy alkoholízissel; valamely tri (rövidszéni áncü) a lkilszilil-csoport, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal és ecetsavval is szabaddá tehető (ilyen körülmények között a triszubsztituált -szilil-etoxi-csoporttal szubsztituált karboxilcsoportok nem hasadnak le. A találmány szerinti eljárással nyerhető R3 védett aminocsoportot tartalmazó (I) általános képietü vegyületekben ez az aminocsoport önmagában ismert módon, például a védőcsoport jellegétől függően, előnyösen szolvolízissel vagy redukcióval alakítható át szabad aminocsoporttá. Az a 11iloxi-karbonil-amino-csoport valamely palládiumvegyülettel, például tetrakisz-(trifenilfoszfin)palládium:nal trifenilfoszfin jelenlétében és valamely karbonsavval, például 2-etil-hexánsavval vagy annak sójával végzett keveléssel hasítható le. Továbbá valamely R3 szabad aminocsoport önmagában ismert módon alakítható át amidino- vagy guanidinilcsoporttá, például a 2 652 679 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban leírt eljárással. A (II) és (III) általános képietü kiindulási anyagok az 1. reakcióséma szerint állíthatók elő. A (II), (V) és (VI) általános képietü vegyületekben R4 jelentése vagy R3-mal azonos vagy valamely Q csoport. 1. Szakasz Valamely (V) általános képietü tioaze’idiont úgy állítunk ejő, hogy valamely (IV) általános képietü vegyületet valamely S-C(=Z)-CH2-R4 csoport bevezetésére alkalmas vegyülettel reagáltatunk. A (III) általános képietü kiindulási anyagban W jelentése valamely nukleofug, -S-C(=Z)-CH2-R4 csoporttal helyettesíthető csoport. Ilyen W csoport például acil-oxicsoport, R0-SO2- általános képietü — ahol R0 jelentése szerves csoport, azidocsoport vagy halogénatom. A W acil-oxi-csoportban az acilcsoport például valamely szerves karbonsavcsoport, és jelentése például rövidszénláncú alkanoil-, például acetil- vagy propionilcsoport, adott esetben szubsztituált benzoil-, például benzoil-, vagy 2,4-dinitro-benzoil-csoport vagy fenil-(rövidszénláncú) alkanoil-, például fenilacetil-csoport. Az R0-SO2-szulfonilcsoportban R0 jelentése például adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, így metil-, etil-, terc-butil-, 1-hidroxiprop-2-il, 1-hidroxi-2-metil-prop-2-il- vagy 2-hidroxi-etil-csoport, benzilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, így fenil-, 4-brómfenilvagy 4-metil-fenil-csoport. Ilyen W halogéncsoport, például bróm-, jód- vagy különösen 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
