193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
193054 450 mg (2,57 mmól) alliloxi-karbonil-amino-tioecetsavat 4 ml vízben iszapolunk fel, és szobahőmérsékleten, nitrogéngázatmoszféra alatt 2,5 ml IN nátronlugot adunk hozzá; ezt követően hozzáadjuk 585 mg (1,83 mmól) (3S,4R) -3- [ ( 1 ’R) -1 -alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-terc-butilszulfonil-2-azeti dinon (v.ö. a 4 g példával) 5 ml metilénkloriddal készült oldatát és az emulziót 1 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt erőteljesen keverjük. A reakcióelegyet elválasztjuk, es a szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk. A vizes fázist kétszer metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat nátriumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárló berendezésben bepároljuk. A nyersterméket^reparatív vékonyrétegkromatográíiás módszerrel tisztítjuk (1:9 arányú hexán-éter rendszer). 16. példa Az előző példákban leírtakkal analóg módon, a megfelelő kiindulási anyagokból kiindulva, a következő vegyületek állíthatók elő: (5R,6S)-2-( N-Acetamidino-metil)-6-(hidroxi-metil)-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) \max—307 nm. (5R,6S)-2-( N-Acetamidino-metil)-6- [ ( 1 ’R)-l-hidroxietil]-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) X,maJ[=311 nm. (5R,6S)-2-( N-Guanidinil-metiI-)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) X.mox=306 nm. (5R,6S)-2-( N-Guanidinil-metil)-6- ((l’R)-l-hidroxi-etil-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) A,ma*=310 nm. (5R,6S)-2-( N-Etilamino-metil)-6- [(l’R)-l-hidroxi-etill-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) ?,maI=310 nm. (5R,6S)-2-(N-Etilamino-metil)-6-hidroxi-me. til-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) >.ma*=311 nm. (5R,6S)-2-(N-Propilamino-metil)-6- [(l’R)-l-hidroxi-etill -2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) A.mo*=312 nm. (5R,6S)-2-(N-Propilamino-metil)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) A.OTax=311 nm. (5R,6S)-2-( N-Metilamino-metiI)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav UV (pH=7,4 foszfátpuffer) A,max=306 nm. 17 példa (5R,6S )-2-Aminometil-6-hidroxi-metil-2- -penem-3-karbonsav-l-etoxi-karbonil-oxi-etilészter 1,2 g nátriumjodidot 3,7 ml acetonban oldunk és hozzáadunk 0,275 ml etil -1 -klóretil - karbonátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldatot 15,0 ml metilénkloridra csepegtetjük, és a kicsapódott szervetlen sóktól leszűrjük. A metilénkloridos oldatot 2 ml-re pároljuk be és 0°-on 0,23 g (1 mmól) (5R,6S)-2-aminometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav 4 ml dimetil-acetamiddal készült oldatához adjuk. Ezután 3 órán át 0°-on keverjük, 1 16 ezt követően etilacetáttal hígítjuk és háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk. A nyersterméket 10 g sziiikagélen etilacetát futtatószerrel tisztítjuk. A címben jelzett vegyületet fehér hab alakjában kapjuk meg. IR-spektrum (metilénkloridban): abszorpciós sávok 1790 és 1740 erüknél 18. példa (5R,6S)-2-Aminometil-6-hidroxi-metil-2--penem-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter 9,6 g nátriumjodidot 2 ml acetonban oldunk, és 0,15 ml pivalinsav-klór-metilésztert adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 7,5 ml metilén-kloridra csepegtetjük. A kicsapódott szervetlen sókat leszűrjük. A metilénklorid-oldatot 1 ml-re pároljuk be, és hozzáadjuk 0,092 g (0,4 mmól) (5R,6S)-2-aminometil-6-hidroximetil-2-penem-karbonsav és 0,07 ml diizopropil-etilamin 4 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához 0°-on.Ezután 3 órán át 0°-on keverjük,majd etilacetáttal hígítjuk és háromszor vízzel mossuk.A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóberendezésben bepároljuk. A nyersterméket 10 g sziiikagélen etilacetát futtatószerrel tisztítjuk. A címben jelzett vegyületet fehér színű hab alakjában kapjuk meg. IR-spektrum (metilénklorid) : abszorpciós sávok 1790 és 1730 cm~'-en. 19. példa Az előző példákban leírtakkal analóg módon nyerjük a következő vegyületeket: (5R,6S)-2-Aminometil-6- [ ( 1 ’R)-l -hidroxietil ]-2-penem-3-karbonsav-l-etoxi-karbonil-oxi-etilészter IR (CH2CI2) 1785, 1740 cm“' (5R,6S)-2-Aminoetil-6- [ ( 1 ’ R)-1 -hidroxieti 1 ] - -2-penem-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metilészter IR (CH2C12) : 1790, 1735 cm'1. 20. példa 0. 5 g (5R,6S)-2-Aminometil-6- [(l’R)-l-hidroxietil] -2-penem-3-karbonsavat, mint hatóanyagot tartalmazó szárazampullákat vagy fiolákat a következő módon állítunk elő: összetétel (1 ampullára vagy fiolára) hatóanyag 0,5 g mannit 0,05 g A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákban vagy 5 ml-es fiolákban liofilizálunk és az ampullákat, illetve fiolákat lezárjuk és megvizsgáljuk. A fent nevezett hatóanyag helyett a példákban említett egyéb hatóanyagot, mint például (5R.6S)-2-aminometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsavat is használhatunk SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás lényegében optikailag tiszta (5R,6S)-konfigurációjú (I) általános képletü vegyületek — a képletben 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
