193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
1 193054 tát. 50 perces, szobahőmérsékleten végzett keverés után 1 ml IN HCl-t adunk hozzá és nagyvákuumban bepároljuk. A nyers anyagöt OPTI-UP C12-n végzett kromatografálással tisztítjuk. UV (pH=7-es foszfátpuffer) :Xmű*=3Ö6,5 nm. 9. példa (5R,6S)-2-(N-Formamidino-metil)-6- [(I’R)-l-hidroxi-etil]-2-penem-3-karbonsav A 8. példában leírttal analóg módon 51 mg (5R,6S) -2-aminometil-6- [ ( 1 ’R) -1 -hidroxietil]-2-penem-3-karbonsavat a címben nevezett vegyületté alakítunk át. UV (pH=7,4 foszfátpuffer) :A,mo^=310 nm. 10. példa (5R,6S)-2-Klórmetil-6-(terc-butil-dimetiI-sziliíoxi-metil)-penem-3-karbonsav-allilészter Az 1. példában leírttal analóg módon 0,71 g 2- [ (3S.4R) -3- (terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -4-klór-acetiítio-2-oxoazetidin-1-il] - -2-trifenil-föszforanilidén-ecetsav-allilésztert a címben nevezett vegyületté alakítunk át. ÍR (metilénkloridban) : 1790, 1705, 1560 cm-1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2- [(3S,4R)-3-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi-metil] -4-klór-acetiltio-2-oxo-azeti-din-l-il]-2-trifenil-foszforaniliden-ecetsav--allilészter A 2- [ (3S,4R) -3- (terc-butil-dimetil-szililoxi-metin^-merkapto^-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil-foszforaniliden-ecetsav-allilészter ezüst sójának (1. példa) 30 g-ját 600 ml abszoldt metilénkloridban oldjuk, 0°-ra lehűtjük, és hozzáadunk 120 mg 4-dimetil-amino-piridint, valamint 6,8 ml piridint. 5,04 ml klóracetilklorid és további 1,5 ml piridin hozzáadása után a reakcióelegyet 0°C-on 30 percig keverjük. A csapadékot leszűrjük, és a szűrletet vizes NaHC03-oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, Na2S04-on szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen végzett tisztítás (futtatószer 9:1 arányú toluol-etilacetát elegy) után a tiszta, címben jelzett, vegyületet kapjuk meg. DC (szilikagél, 1:1 arányú toluol-etilacetát elegy) :Rf = 0,5; IR (CH2Cf 2) : 1750, 1680, 1610 cnrC 11. példa (5R,6S)-2-AzidömetiI-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-karbonsav-allilészter 4,04 g (5R,6S)-2-klórmetil-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -2-penem-3-karbonsav-allilésztert 40 ml DMF-ban oldunk, és 0,9 g nátriumazidot adunk hozzá. 6 órás keverés után a reakcióelegyet térfogatának ötödére pároljuk be, és a maradékot etil-acetát-víz eleggyel kirázzuk. Nátriumszulfáton végzett szárítás után az oldószert lepároljuk. A nyers elegyet szilikagélen végzet kromatografálással tisztítjuk (futtatószer: toluol-ecetészter). IR (metilénklorid) :2110, 1790, 1705, 1585 cm1 . 12. példa (5R,6S)-2-Azidometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsavjallilészter A 2. példában leírttal analóg módon 1,2 g (5R,6S)-2-azidometil-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) -2-períem-karbonsav-allilésztert a címben jelzett vegyületté alakítunk át. IR (metilénklorid) :359.5, 2120, 1790, 1710, 1585 cm''. 13. példa (5R,6S)-2-Azidometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav A 3. példában 0,89 g (5R,6S)-2-azidometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav-allilésztert a címben jelzett vegyületté alakítunk át. UV (pH=7,4 foszfátpuffer) : :X,max=309 nm. H.példa (5R,6S)-2-AminometiI-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsav 0,53 g (5R,6S)-2-azidometil-6-hidroximetil-2-penem-3-karbonsavat 10 ml 1:1 arányú THF-viz elegyben oldunk és az oldatot 0,53 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 4 órán át normál nyomáson hidrogénezzük. Ezután leszűrjük, bepároljuk és a nyers elegyet fordított fázisú oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (futtatószer: víz). UV (pH=7,4 foszfátpuffer) kmax= =309 nm. A termék a 3. példában leírt módon előállított vegyülettel azonos. 15.példa (5R,6S)-2-(Alliloxi-karbonil-amino-metil)-6- - [( rR)-l-alliloxi-karbonil-oxi-etil] -2-penem-3-karbonsav-allilészter 317 mg (0,852 mmól) (3S,4R)-3-( 1-aiiiloxi-karbonil-oxi-etil) -4-alliloxi-karbonil-amino-acetiltio-azetidin-2-ont ,5 ml metilénkloridban oldunk és az oldatot -15°-ra hütjük le. Ezután 0,143 ml (1,28 mmól) alliloxi-oxalilkloridot és 0,217 ml Hünig-féle bázist adunk hozzá és 30 percig —15°C-on keverjük. A reakcióoldatot egy alkalommal (hütött) 0,1 N HCF-al és két alkalommal telített konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárló berendezésben bepároljuk. A maradékról két alkalommal rotációs bepárló berendezésben toluolt szívatunk le. Az olajos, nyers 2- [ (3S,4R) -3- ( ( l’R) - -1-alliloxi-karboniloxi-etil ]-4-a 11 i loxi - ka rbo - nil-amino-acetiltio-2-oxo-l-azetidinil] -2-oxo -ecetsav-allilésztert 20 ml toluolban oldjuk, 0,32 ml trietilfoszfitot adunk hozzá, és argon gáz platt 103°-on 17 órán át melegítjük. Az oldatot bepároljuk és szilikagélen, preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (3:1 arányú toluol-etil-acetát rendszer) tisztítjuk. A termék a 4. példában leírt módon előállítottal azonos. A (3S,4R) -3- (1-alliloxi-karboniloxi-etil) -4-alliloxi-karbonil-amino-acetiltio-azetidin-2-on kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
