193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

193054

végzett extrakció, a szerves fázis nátriumszulfáton végzett szárítása, és csökkentett nyomáson végzett bepárlása után megkapjuk a nyersterméket, melyet 20 g Merck kovasavgélen 4:1 és 1:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel’ kromatográfiásan tisztítjuk. Dermedéspont: 137—138°; [a] — -|-49±10

(1,067%, kloroformban); fy (1:1 arányú toluol-etilacetát elegyben) :0,48. ,

h) (3S,4R)-3-[( l’R)-1 -Alliloxi-karbonil-oxi-etil]-4-trifenil-metiltio-azetidin-2-on Az la) példában leírttal andlóg módon

0,86 g (3S, 4R)-3- {(l’R) -alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-terc-butiiszulfonil-azetidin-2-ont a címben jelzett vegyületté alakítunk át. IR (CH2Cl2-ben):3395, 1770, 1750 cm-'.

i) 2- [(3S,4R)-3- [f Rl-l-Alliloxi-karboniloxi-etil] -4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidtn-1 -il] -2-hidroxi-ecetsav-allilészter Az lb) példában leírt módon 0,82 g

(3S.4R)-3- [ ( l’R) -1 -alliloxi-karbonil-oxi-etil] - -4-terc-butilszulfoniI-azetidin-2-ont a címben jelzett vegyületté alakítjuk át.

IR (CH2C12) :3510, 1770, 1745 cm“1, k) 2-j(3S,4R)-3- [( rRj-l-Alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilészter

Az le) példában leírttal analóg módon 1 g 2- ((3S,4R)-3- [l’R)-alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l - -il]-2-hidroxi-ecetsav-allilésztert a címben jelzett vegyületté alakítunk át.

ÍR (CH2C12) : 1745, 1620 cm“1.

1 ) 2- ](3S,4R)-3- [(rR)-l-Alliloxi-karbonih-oxi-etil] -4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilészter- ezüst só

Az ld) példában leírttal analóg módon 0,46 g 2- ((3S, 4R)-3- [(l’R)-alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-1- -il] -2-trifenil-ioszforanilidén-ecetsav-allilésztert a címben jelzett vegyületté alakítunk át. IR (CH2C12) : 1765, 1745, 1630 cm“', m) . 2-](3S,4R)-3-[( l’R)-l-Alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-(alli!oxi-karbonil-amino-acetiltio)-2-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilészter Az le) példában leírttal analóg módon 0,385 g 2- [(3S, 4R)-3- [( 1 ’R) -1 -alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-merkapto-2-oxo-azetidin-1 - -il] -2-triíenil-foszíoranilidén-ecetsav-allilészter (ezüst sót) alliloxi-karbonil-amino-acetil-kloriddal a címben jelzett vegyületté alakítunk át. ÍR (CH2Cf2):3440, 1750, 1740, 1700, 1620 cm“1.

5. példa

(5R,6S)-2-Aminometil-6- [(l'R)-l-hidroxietil] -2-penem-3-karbonsav

425 mg (5R.6S)-2-Alliloxi-karbonil-amino-metil-6- [ {1 ’R) -1 - a 11 i loxi-kar bon il-oxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-allilészter 20 ml abszolút THF-al készült oldatához —10°-on 60 mg tetrakisz-(trifenilfoszfin)-palládiumot, majd ezt követően 1,07 ml tributil-ónhidridet

1

14

adunk. 20 perces, — 10°-on végzett keverés után 0,3 ml ecetsavat adunk hozzá; és a reakcióelegyet a hütőfürdő eltávolítása után még 30 percig keverjük. Rotációs bepárló berendezésen végzett koncentrálás után a maradékot víz-etilacetát elegyben vesszük fel, a vizes fázist e-lválasztjuk, és a szerves fázist még háromszor vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes fázisokat rotációs bepárlóberendezésen végzett rövid koncentrálás után liofilizáljuk. UV (pH=7,4-es foszfátpuffer) : :ítmax=308 nm; [a]®0 (0,07%-os vizes oldatban) :+220°±l 1°.

6. példa

(5R, 6S)-2-(N-Metil-N-alliloxi-karbonil-amino-metil)-6- [(l’R)-l-allitoxi-karbonil-oxi-etil] -2-penem-3-karborisav-aIlilészter

A 4. példában leírttal analóg módon 2,42 g 2- [(3S, 4R) -3- [(l’R)-l-alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4- (N-metil-N-alliloxi-karbonil-amino-acetiltio) -2-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilésztert a címben jelzett vegyületté alakítunk át. IR (metilénkloridban) : 1780, 1745, 1705, 1580 cm-1.

A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:

a) N-alliloxi-karbonil-szarkozin

Az lea) példában leírt módon 15 g szarkozint a címben jelzett vegyületté alakítunk át. IR (metilénkloridban) : 1705 cm-1.

b) N-alliloxi-karbonil-amino-szarkozilklorid Az leb) példában leírttal analóg módon

3,46 g alliloxi-karbonil-szarkozint 6,27 ml tíomlkloriddal a címben jelzett vegyületté alakítunk át.IR (metilénkloridban) : 1800,1710 cm'1.

c) 2- ](3S,4R)-3- [(rR)-l-AlIüoxi-karboníI-oxi-etií] -4-( N-metil-N-alliloxi-karbónil-amino-acetiltio)-2-oxo-azetidin-l-il] -2- -trifenil] -foszforanHidén-ecetsav-allil' észter

Az le) példában leírttal analóg módon a 2- ](3S, 4R)-3- [(l’R) -1-alliloxi-karbonil-oxi-etil] -4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-il] -2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allilészter (vö. 4 1/ példa) ezüstsójának 3,75 g-ját 1,55 g N allil-oxi-karbonil-szarkozílkloriddal a címben jelzett vegyületté alakítjuk át. IR. (metilénkloridban): 1750, 1700, 1620 cm-1.

7. példa

2-(N-Metil-amino-metil)-6- [(l’R)-l-hidroxietil] -2-penem-3-karbonsav

Az 5. példában leírttal analóg módon 1,3 g (5R, 6S)-2-(N-metil-N-alliloxi-karbonil-amino-metil)-6- [(l’R)-1-alliloxi-karbonil-oxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-allilésztert a címben nevezett vegyületté alakítunk át.

UV (pH=7,4-es foszfátpuffer): Xma-r**311 nm.

8. példa

(5R, 6S)-2-( N-Formamidino-metil)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav

109,5 mg etil-formimidát -hidroklorid és 84 mg nátrium-hidrogén-karbonát 4 ml vízzel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadjuk 23 mg (5R, 6S)-2-aminometil-6- -hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav és 8,4 mg nátriumkarbonát 1 ml vízzel készített olda-2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65