193054. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-amino-metil-penem származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
193054 és cseppenként 1,40 ml (10 mmól) trietilamint adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot szívatással leszűrjük, a szűrletet metilénkloriddal hígítjuk, és vízzel, valamint pH=8-as foszfátpuffer-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és az olajos maradékot kovasavgélen toluol-etilacetát elegygyel kromatografáljuk. A címben jelzett vegyületet színtelen sűrűn folyó olaj alakjában kapjuk meg. R/ (1:1 arányú toluol-etilacetát elegyben) :0,55;' IR (metilénkloridban): 3550—3200, 2950—2850, 1632, 1608, 1508, 1457, 1438, 1407, 1360, 1242, 1202, 1175, 1150, 1028 cm“'. c) (2S,3R)-N-p-Metoxibenzil-N-terc-butilszulfonil-metil-2-bróm-3-hidroxí-butiramid 1,97 g (4,89 mmól) (2S,3R)-N-p-metoxibenzil-N-terc-butiltio-metil^-bróm-S-hidroxi-butiramidhoz 50 ml metilénkloridban —14°-on 2,06 g (kb. 2,2 ekvivalens) 90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 80 percen át 0°-on keverjük. A kivált m-klórbenzoesavat leszűrjük, a szürletet metilénkloriddal hígítjuk és egymás után 3%-os vizes nátriumhidrogén-szulfit és 8%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal rázzuk ki. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen 7:1 és 6:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A címben jelzett vegyületet színtelen, sűrűn folyó olaj alakjában kapjuk meg. R/ (toluol-etilacetát 1:1 arányú elegyben) 0,43; [a]=-j-88±l° (1,01% kloroformban). Az H-NMR-spektrum (400 MHz-en CDCf 3-ban) két, 1,3:1 arányú rotamer létezésére utal. d) (2R,3R)-N-p-Metoxibenzil-N-terc-butilszulfonil-metif-2,3-epoxi-butiramid 486 mg (1,1 mmól) (2S,3R)-N-p-metoxi-benzil-N-terc-butilszulfonil-metil-2-bróm-3- -hidroxi-butiramid 8 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához —14°-on, nedvesség kizárása mellett 1 ml tetrahidrofuránban 340 ml 1,5-diazabiciklo-j5.4.0] undec-5-ent adunk. Az oldatot 75 percig szobahőmérsékleten keverjük. Metilénklorid hozzáadása után a szerves fázist 15%-os vizes citromsavoldattal és 8%-os vizes nátriumhidrokarbonát-oldattal rázzuk ki. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradék kovasavgélen, 4:1 arányú toluol-etilacetát eJeggyel végzett kromatografálása után a ' címben jelzett vegyületet színtelen, sűrűn folyó olaj alakjában nyerjük. R; (1:1 arányú toluol-etilacetát elegyben): :0,29; [a]=+45±l0 (1,065% CHCf.3-ban). A 'H-NMR spektrum (400 MHz CDC? rban) két, 1:2,8 arányú rotamer jelenlétére utal. e) (3S,4R)-l-p-Metoxibenzil-3- [(l’R)-l-hidroxietil] -4-terc-butilszulfonil-2-azetidinon 398 mg (1,12 mmól) (2R,3R)-N-p-metoxibenzil-N-terc-butilszulfonil-metil-2,3-epoxibutiramid 2,5 ml tetrahidrofuránnal készült 1 oldatához 0°-on, keverés közben és nedvesség kizárása mellett — 5 g tetra (n-butil) -ammónium-fluorid-trihidrát 55°-on és 0,1 torr nyomáson történt víztelenítése és 20 ml tetrahidrofuránnal történt feltöltése utján nyert — víztelenített tetra (n-butil)ammónium-fluorid tetrahidrofurános oldatának 7 ml*ét adjuk cseppenként. A reakcióelegyhez 4A-ÖS, aktíváit molekulaszitát adunk és azt két órán át keverjük. A molekulaszitát kiszűrjük és négyszer, egyenként 20 ml metilénkloriddal mossuk. Minden szűrlethez külön 5 rész dietílétert adunk, majd azokat egymás után pH=8-as vizes foszfátpuffer-oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélen 3:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk, és a kristályos, címben jelzett vegyületet kapjuk meg. Op.: 112—113° (Kotier, metilénkloridból, dietiléterből, pentánból átkristályositva) ; R; (1:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel) : :0,27; [a]=+9±l° (1,105%-os, kloroformos oldat); 'H:NMR-spektrum (400 MHz-en, CDCl3-ban) :6=4,65 a 4(R)-C atom protonjára (a); 6=3,61 a 3(S)-C atom protonjára (b); és 6=4,09 a hidroxietílcsoport l’(R)-C atomjának protonjára (c) ; J a—b: kb. 2, J b—c: kb. 7. f) (3S,4R)-l-p-Metoxibenzil-3- [(-alliloxi-karboniloxi-etil)-4-terc-butílszulfonil-2-azetidinon 1,77 g (5 mmól) (3S,4R)-l-p-metoxibenzil-3- [(l’R)- 1-hidroxietil] -4-terc-butilszulfonil-2-azetidinon 20 ml metilénkloridos oldatából és 20 ml IN vizes nátriumhidroxid oldatból álló kétfázisú elegyhez 0,68 g (2 mmól) tetra(n-butil)ammónium-hidrogénszulfátot adunk. .Erőteljes keverés közben 0°'-on 0,8 ml (7,5 mmól) klórhangyasav-allilésztert adunk hozzá. 20 és 40 perc múlva ismét 0,8 ml klórhangyasav-allilésztert adunk az elegyhez. 60 perc reakcióidő után az elegyhez metilénkloridot adunk, a vizes fázist elválasztjuk, és a szerves fázist egymás után 5%-os vizes citromsavoldattal, majd 8%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázis nátriumszulfáton végzett szárítása és csökkentett nyomáson végzett bepárlása után a nyersterméket maradékként kapjuk meg, melyet Merck-kovasavgélen 9:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel kromatográfiásan tisztítunk. Dermedéspont: 90—91°; Rf (4:1 arányú toluol-etilacetát elegyben) :0,43; [aJ = -|-460± 1° (1,49% kloroformban). g) (3S, 4R)-3-[(^R)-l-AHiloxi-karbonil-oxi-etil]-4-terc-but^lszulfonil-2-azetidi^on 518 mg (1,18 mmól) (3S,4R) -í-p-metoxibenzil-3- [(l’R)-l - a 11 iloxi-ka r bonil-oxi-eti l ] -4- -terc-butilszulfonil-2-azetidinon 12 ml acetonitriliel készített oldatához 0°-on 2,46 g 6 ml vízben oldott(4,48 mmól) cérium (IV)-ammoniumnitrát-oldatot adunk és egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Etilacetáttal 2 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
