193048. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív tri- és tetrapeptid-alkil-amid-származékok előállítására

193048

N-Acetil-aszparagil-glicil-alanil-prolin-(izobutil-amid) előállítása

E vegyületet az }, példában leírt N-acetil-tetrapeptid- (izobutil-amid) -hoz hasonló módon állítjuk elő, op.: 142—146°C.

8. példa

N- ( tercier-Butoxi-karbon il) -aszparagil-alanil-alanil-prolin- (etil-amid) -p-benzil-észter előállítása

E vegyületet a 7. példában leírt eljáráshoz hasonló módon N-(tercier-butoxi-karbonil)-aszparaginsavból és alanil-alanil-prolin- (etil-amid) -ß-benzil-0szterbol a karbodiimid-módszerrel állítjuk elő 68% hozammal. Rf-értéke n-butanol/ecetsav/vlz 4:1:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,75.

N-Undekanoil-aszparagil-alanil-alanil-prolin-(etil-amid) előállítása

E vegyületet a 3. példában leírt izobutil-amidhoz hasonlóan állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az acilezéshez undekanoil-kloridot használunk. Elemzés céljára egy mintát vízből átkristályosítunk, op.: 184-189°C, Az aminosavelemzés eredménye: aszparaginsav (1,02), prolin (1,04) és alanin (1,97). Elemanalízis a C28H50N5O7.H2O összegképlet alapján (M=586,8)

számított: C 57,32; H 8,93; N 11,93%;

kapott: C 56,94; H 8,55; N 1 1,80%.

9. példa

N- (Benzil-oxi-karbonil) -prolil-al anil-alanin-(etil-amid) előállítása

E vegyületet a 7. példában leírt eljáráshoz hasonlóan N-(benzil-oxi-karbonil)-prolil-alaninból és alanin- (etil-amid) -ból a karbQ- diimid módszerrel állítjuk elő. Elemzés céljára egy mintát izopropanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítunk, op.: 219-220°C; [a]^° -36,2° (c=0,2, dimetil-formamid).

Elemanalízis a Ç2lH30N4O5 összegképlet alapján (M=418,5):

számított: C 60,27; H 7,23; N 13,39%;

kapott: C 60,08; H 7,41; N 13,22%.

N- (tercier-Butoxi-karbonil) -aszparagil-prolil-alanil-alanin- (etil-amid) -ß-benzil-0szter előállítása

A kísérleti úton előidéz

l

A gátló anyag

UDA-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-Et

Dde-Ala-Ala-Pro-NH-Pr

Dde-Ala-Ala-Pro-NH-Pr

E vegyületet a 2. példában leírt, megfelelő izobutil-amidhoz hasonló módon állítjuk elő. Egy mintát elemzés céljára etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítunk, op.: 133—136°C; [a] “-61,1° (c=

—0,2, metanol).

Elemanalízis a C29H43N508 összegképlet alapján (M=589,6):

számított: C 59,08; H 7,35; N 1 1,88%;

kapott: C 58,78; H 7,21; N 1 1,38%.

Aszparagil-prolil-alanil-alanin - (etilamid) -p-benzil-észter hidroklorid előállítása

E vegyületet a 2. példában leírt, megfelelő izobutil-amidhoz hasonló módon állítjuk elő. Elemzés céljára egy mintát metanolból és éterből átkristályosítunk, op.: 189—193°C. Elemanalízis a C24H34N506.HC1.H20 összegképlet alapján (M=543,0) :

számított: C 52,99; H 7,04; N 12,87%;

kapott: C 52,83; H 6,74; N 13,01 %.

N-Acetil-aszparagil-prolil-alanil-alanin(etil-amid) -ß-benzil-öszter előállítása

E vegyületet a butirilszármazékhoz hasonló módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az acilezést ecetsavanhidriddel végezzük. Elemzés céljára egy mintát etil-acetát és petroléter elegyéből átkristályosítunk, op.: 191 —193°C; [a]J°-68,5° (c=0,2, metanol). Elemanalízis a C26H37N507 összegképlet alapján (M=531,52):

számított: C 58,75; H 7,02; N 13,18%;

kapott: C 58,85; H 6,98; N 13,01 %.

N-Acetil-aszpar agil-prolil-al anil-alanin-(etil-amid) előállítása

Ë vegyületet az 1. példában leírt acetilszármazékhoz hasonló módon, a megfelelő P-benzil-észter hidrogenolízisével állítjuk elő, op.: 153—155°C (143°C-on zsugorodik).

A patkányok bal talpán 100 pg sertéshasnyálmirigy-elasztáz szubkután befecskendezésével ödémát váltottunk ki. A gátló anyagokat az elasztáz beadása előtt 30 perccel az állatok hátán szubkután úton adagoltuk.

. Táblázat

t patkánytalp-ödéma gátlása

2

Mennyiség

ng

A gátlás biztonsági valószínűsége

2 óra 3 óra

5

0,32

0,11

20

0,26

0,46

5

0,11

2,28

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2

et

6