193047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív 2,5-piperazin-dion származékok előállítására
193047 ahol R2 jelentése ugyanaz, mint az /1/ általános képletben, és X védőcsoportot, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoportot jelent — egy /Hl/ általános képlett! vegyülettel — ahol R‘ és n jelentése ugyanaz, mint az /I/ általános képletben, és R3 metil- vagy etilcsoportot jelent — kondenzálunk, majd az így kapott terméket a védőcsoport eltávolítása után, előnyösen toluolban, katalitikus mennyiségű ecetsav jelenlétében forralva — az /{/ általános képletű vegyületté ciklizáljuk. A találmány szerinti vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy /IV/ általános képlete vegyületet — ahol R1 és n jelentése ugyanaz, mint az /!/ általános képletben, és X jelentése ugyanaz, mint a /II/ általános képletben — egy /V/ általános képletű vegyülettel, amelyben R3 jelentése ugyanaz, mint az /I/ általános képletben, és R3 jelentése ugyanaz, mint a /III/ általános képletben — kondenzálunk, majd az így kapott terméket az X védőcsoport eltávolítása után — általában a fentebb leírt módon — az /I/ általános képletű vegyületté ciklizáljuk. A találmány szerinti 2,5-piperazindion-származékok előállítása céljából önmagától értetődő módon és tetszés szerint más — főként a peptidkémia területén ismert — eljárásokat is használhatunk. A találmány szerinti eljárást és a találmány szerinti vegyületek gyógyszerformává való átalakítását az alábbi példákban részletesen ismertetjük. I. példa Ciklo/L-alanil-1 -amino- 1-ciklohexán- ka rbonil/ előállítása II, 2 g /50 mmól/ benzil-oxi-karbonil/-alanin 100 ml dimetil-formamiddal készült, 7 ml N-etil-piperidint tartalmazó, —20°C-ra hűtött oldatához 5 ml etil-/klór-formiát/-ot adunk. Ezután 20 percen át —10°C hőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyhez 10,6 g /50 mmól/ 1-amino-l-ciklohexán-karbonsav-etil-észter hidrokloridból 7 ml N-etil-piperidinnel felszabadított bázis 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adjuk. Ezután az elegyet 1 órán át 0°C hőmérsékleten, s utána 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetát és víz keverékében oldjuk, a szerves fázist előbb 1 n sósavoldattal, utána vízzel, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel kirázzuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így egy nemkristályos maradékot kapunk, amelyet tetrahidroíurán-benzol-eleggyel azeotróp desztillációnak alávetve szárítunk. A nemkristályos maradékhoz 50 ml jégecetes 35%-os hidrogén-bromid oldatot adunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor 500 ml éter hozzáadásával kicsapjuk a nemkristályos L-alanil -1 - amino - 1-ciklohexán-ka rbonsav-etil-észter hidrobromidot /ennek Rf értéke n-butanol, ecetsav és víz 4:1:1 arányú I . eleggyel kifejlesztve 0,52; n-butanol, ecetsav, piridin és víz 15:3:10:6 arányú eleggyel kifejlesztve 0,68/. Az így kapott hidrobromidot 50 ml 0°C-on telített kloroformos ammóniaoldatban szuszpendáljuk, és 20 perc 5°C hőmérsékleten való állás után a kivált ammónium-bromidot leszűrjük. A kloroformos szűrletet vákuumban bepároljuk, és tetrahidrofurán-benzol-eleggyel azeotróposan desztillálva megszárítjuk. A maradékot 100 ml toluolban oldjuk, 0,2 ml ecetsavat adunk hozzá, és 1 óján át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2 órán át 0°C-on állni hagyjuk, a kristályosán kivált csapadékot leszűrjük, és petroléterrel mossuk. így a cím szerinti vegyületet 38% hozammal kapjuk. Elemzés céljára dimetil-formamidból és izopropanolból kristályosítjuk, op.: 319—320°C. Elemzés: C10H16N2O2 /molekulatömeg 196,3/ Számított: C 61,20; H 8,22; N 14,27%; Talált: C 60,76; H 8,38; N 14,25%. 2. példa Ciklo/L-alanil-l-amino-l-ciklopentán-karbonil/ előállítása 2,25 g /10 mmól/ /benzil-oxi-karbonil/-L-a!anin 20 ml kloroformmal készült oldatát —10°C-ra hűtjük, és utána hozzáadjuk 1,8 g /10 mmól/ 1-amino-l-ciklopentán-karbonsav-metil-észter hidrokloridból 15 ml kloroformos ammóniaoldattal felszabadított észterbázis 15 ml kloroformmal készült oldatát, majd 2,3g N,N’-diciklohexil-karbodiimidet teszünk az elegyhez. Ezután a reakcióelegyet egy órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, majd 12 órán át 3°C hőmérsékleten állni hagyjuk, a csapadék formájában kivált N,N-diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és a szerves fázist rendre 1 n sósavoldattal,, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így nemkristályos maradékot kapunk, [a]“—17,6° /c=l,46, metanol/ /Rj értéke kloroform, metanol és ecet ív 14:2:1 arányú elegyével kifejlesztve 0,74 Az így kapott, nemkristályos dipeptidet 30 ml metanolban oldjuk, és 0,1 ml ecetsav hozzáadása után 250 mg palládiumfekete-katalizátor jelenlétében keverés közben az elegybe hidrogéngázt vezetünk. A hidrogenolizis 1 őrá alatt befejeződik; ekkor a katalizátort leszűrjük, a metanolos oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml toluolban oldjuk. Az oldatot egy órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, s utána 2 órán át 0°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor a csapadékot szűrjük, és petroléterrel mossuk. így a cím szerinti vegyületet 39% 2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
