193047. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív 2,5-piperazin-dion származékok előállítására
193047 A találmány tárgya eljárás az /I/ általános képletű új 2,5-piperazindion-származékok előállítására, ahol a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, 1—9 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metil-, fenil- vagy benzilcsoport, vagy a nitrogénatomot 1-es helyzetben tartalmazó kondenzált gyűrűt képező trimetiléncsoport; és n értéke 1, 2 vagy 3. Az /1 / általános képletű 2,5-piperazindion-származékok — amelyeket mindeddig nem ismertettek — a farmakológiai vizsgálatok során érdekes és hasznos biológiai hatásokat mutattak, amelyeket az alábbiakban részletesen kifejtünk. Egyes 2,5-piperazindion-származékokat már előzőleg leírtak [lásd például: J. Chem_ Soc. I960, 2119; J. Med. Pharm. Chem.jjj 42 /1962/; Can. J. Chem. 40, 2214 /1962/; és Coll. Czechoslov. Chem. Commun 35, 619 /1970/]. E vegyületek iránt elsősorban farmakológiai szempontból érdeklődtek, mivel a szerzők .abból az ismeretből indultak ki, hogy néhány ilyen vegyület daganatgátló vagy vírusellenes hatást mutatott [lásd a 210 383 számú csehszlovák szerzői tanúsítványt] ; figyelmet érdemel azonban a vegyületek elméleti kémiai tanulmányozása is a konformációs viszonyok szempontjából. Az 11/ általános képletű 2,5-piperazindion-származékok vizsgálata során jelentős biológiai hatást ismertünk fel, különösen a kísérleti állatok emlékezőképességének vonatkozásában. Ismeretes, hogy az ilyen típusú aktivitással bíró anyagok előnyösen alkalmazhatók a kondicionált elkerülési /menekülési/ reakció /válasz/ vizsgálatára, valamint a passzív elkerülési válasz időtartamának megfigyelésére [R. Walter és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sei. USA 75, 2493 /1975/; ugyanott:^ 4180 /1975/; valamint J. Krejci és munkatársai a következő helyen: „Neuropeptides and Neural Transmission“, kiadók: C. Ajmone Narsal és W. Z. Traczyk, Raven Press, New York, 1980]. Ezeknek a farmakológiai vizsgálatoknak a során a melanostatin, azaz az MSH-gátló faktor /rövidítve: „MIF“/ mutatta a legerősebb hatást. Ezt az anyagot valamennyi esetben szubkután úton kellett alkalmazni, mivel az emésztőcsatornában enzimhatásra gyorsan hatástalanná válik. Az /I/ általános képletű anyagok egyikének — a cyklo/L-alanil-l-amino-l-ciklopentán-karbonil/-nak — a részletes vizsgálata során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az állatok passzív elkerülési válaszának /reakciójának/ kiváltásában részben közvetlenül a begyakorlás utáni alkalmazáskor, részben 30 perccel a retenciós vizsgálat előtt szubkután úton alkalmazva 1 mg/testsúly-kg mennyiségben igen erős hatású. Figyelemre méltó, hogy az anyag orálisan alkalmazva is hatásosnak mutatkozott: 20 órával a gya1 2 koriás előtt vagy a vizsgálat előtt 0,5— 10 mg/kg mennyiségben adagolva hosszú ideig tartó hatást váltott ki. A további farmakológiai vizsgálatok során jelentősnek látszott, hogy ez a vegyület a neuroleptikumok ismételt adagolásával kiváltott kataleptikus hatás toleranciáját /megszokását/ gátolta. Egy állatktsérleti modell során — amely a tardiv /későn fellépő/ mozgászavarok kifejlődésének modellezésére használható — ismételten /6 napon át adagolva/ alkalmaztuk az isofloxythepint, amely tartós hatású neuroleptikum, a találmány szerinti hatóanyagot naponta kétszer, 7,5 mg/kg mennyiségben orálisan adagoltuk. A találmány szerinti vegyület a tolerancia /megszokás/ kifejlődését jelentős mértékben gátolta. Egy hasonlóan kivitelezett kísérlet során a találmány szerinti vegyület egy napon át 10 mg/kg mennyiségben orálisan adagolva jelentősen gátolta patkányok corpus striatum-ában a homovanillinsav koncentrációjának csökkenését, és a dopamin-kötőhelyek maximális mennyiségének a növekvését /e kísérletek során 3H-spiperont alkalmaztunk/. Orális adagolás során e hatóanyag gátolta patkányok corpus striatum-ában a dopaminerg receptorok túlérzékenységének a kialakulását. E találmány szerinti hatóanyag tehát feltételezhetően anti-diszkinéziás /mozgászavarok elleni/hatással rendelkezik. Ilyen körülmények között az MSH-gátló faktor /MIF/ csak szubkután adagolással vált ki hatást. Amint a fentiekből kitűnik, az /I/ általános képletű 2,5-piperazindion-származékok előnye a terápiás alkalmazás szempontjából abban áll, hogy aktivitásuk megtartása mellett — amely azonos az MSH-gátló faktor hatásával, sőt annál erősebb — hatásuk orális alkalmazás után is hosszú időn át tart. Az orális alkalmazási forma céljára a szokásos gyógyszerformák — például a tabletták vagy zselatinkapszulák — alkalmasak; parenterális alkalmazás céljára a találmány szerinti hatóanyagot injekciós oldatok formájában /szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás úton/ adagolhatjuk. A készítmények formulázását a szokásos gyógyszerészeti /gyógyszergyártási/ gyakorlatnak megfelelően úgy végezhetjük, hogy a hatóanyagot a szokásos granuláló vagy tablettázó adalékanyagokkal, Így például laktózzal, szaccharózzal, keményítővel, poli/vinil-pirrolidon/-nal, kalcium-sztearáttal, ultraamilopektinnel vagy mikrokristályos cellulózzal keverjük. Az így kapott granulátumot vagy tablettamasszát zselatinkapszulákba töltjük, vagy a kívánt tömegű és nagyságú tablettákká préseljük, amelyek a hatóanyag kívánt mennyiségét tartalmazzák. Hasonló módon állítjuk elő az injekciós oldatokat is. Az /I/ általános képletű 2,5-piperazindion-származékokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy /II/ általános képletű vegyületet — 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
