193039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az A-21978C ciklusos peptid N-szubsztituált származékainak előállítására
193039 A találmány tárgya eljárás antibiotikus tulajdonságokkal rendelkező ciklusos peptidek új N-szubsztituált származékainak félszintetikus úton való előállítására. Nagy szükség van új antibiotikumok kifejlesztésére, mivel állandóan fenyeget az a lehetőség, hogy kórokozó mikroorganizmusok antibiotikum-specifikus rezisztens törzsei jelennek meg. Különösen a Gram-pozitív Staphylococcus és Streptococcus nembe tartozó kórokozók rezisztensek gyakran a szokásosan használt antibiotikumokkal, mint a penicillinnel és erütromicinnel szemben /lásd például W.O. Foye, Principles of Medicinal Chemistry, 684-686. oldal, 1974/. A találmány szerint hatékony antibiotikus vegyületeknek találtuk az A-21978C ciklusos peptidek új származékait és gyógyszerészetíleg elfogadható sóikat. Ezeket az új származékokat úgy állítjuk elő, hogy az A-21978C magot vagy ennek védett származékait — melyeket a megfelelően védett A-21978C komplex vagy az utóbbi megfelelően védett egyedi C0, C„ C2, C3, C4 vagy C5 faktorainak dezacilezésével állítottunk elő — a kívánt acilezőszerrel vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, vagy—az alkilezett származékok esetében —megfelelő Schiffbázist képezünk, majd a bázis ímin-kötését redukáljuk. A találmány szerinti 1 általános képletű A-21978C ciklusos peptidek — melyekben R hidrogénatom, 4-14 szénatomos alkil-, 7-16 szénatomos alkanoil-, 11-19 szénatomos alkenoilcsoport vagy benziloxikarbonilcsoport, Rl hidrogénatom, 2-19 szénatomos alkanoiP vagy 9-11 szénatomos alkenoilcsoport, R2 hidrogénatom, 4-14 szénatomos alkil-, 2-15 szénatomos alkanoil-, w-karboxi-(2-4 szénatomos)-alkanoilcsoport, és R®, R4 és R5 hidrogénatom, vagy (i) R4 és R és/vagy (ii) R5 és R2 együttesen 4-14 szénatomos alkilidéncsoportot jelenthet, azzal a feltétellel, hogy 1) R, R 1 és R2 közül legalább az egyik szubsztituens hidrogénatomtól eltérő jelentésű legyen, 2) R1 és R2 közül legalább az egyik szubsztituens hidrogénatomot jelentsen, 3) az R, R1 és R2 csoportok együtt legalább 4 szénatomot tartalmazzanak, és 4) ha Rl és R2 jelentése hidrogénatom, R 8-metil-dekanoil-, 10-metil-undekanoil-, 10-metil-dodekanoil-csoporttól", az A-21978C C0 faktor — hatásos félszintetikus antibakteriális anyagoknak bizonyultak, vagy ilyen anyagokhoz köztitermékekként használhatók. A leírásban a következő, általánosan ismert rövidítéseket alkalmazzuk: Alá: alanin Asp: aszparaginsav Gly: glicin 1 Kyn: kinurenin Orn: ornítin Ser: szerin Thr: treonin Trp: triptofán t-BOC: terc-butoxi-karbonil Cbz: benzil-oxi-karbonil DMF: dimetil-formamjd THF: tetrahidrofurán HPLC: nagyhatékonyságú folyadékkromatográfia NMR. proton-mágneses magrezonancia TLC: vékonyréteg-kromatográfia UV: ultraibolya Az A-21978C antibiotikumok egymással szoros rokonságban álló savas peptid antibiotikumok, és az itt hivatkozott 4,208,403 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti őket. A 4,208,403 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint az A-21978 antibiotikum komplex főkomponense a C faktor, mely maga is szoros kapcsolatban álló faktorok komplexe. Az A-21978C faktor, melyet A-2I978C komplexnek nevezünk, egyedi C0,C,,C2,C3,C4 és C5 faktorokat tartalmaz. A Clt C2 és C3 faktorok a nagyobb faktorok és a C0, C4 és C5 faktorok a kisebbek. Az A-21978C faktorok szerkezetét a 2 általános képlet szemlélteti, melyben „3MG” L-treo-3-metil-glutaminsavat és R* egy specifikus zsírsavrészt jelent. A faktorok specifikus R^csoportjai a következők: A-21978C faktor R'rész 2 C, 8-metil-dekanoil c2 10-metil-undekanoil C3 10-metil-dodekanoil C0 C10-alkanoil+ C4 C^-alkanoil* C5 C,2-alkanoil* Még nincs azonosítva. Ha peptid antibiotikumok dezacilezésének problémája merül fel, rendkívül nehéz kiderí-. teni, létezik-e ilyen célra felhasználható alkalmas enzim. Ilyen enzimet találni még nehezebb,, ha a szubsztrát antibiotikum ciklusos peptid magot tartalmaz. Mivel az enzimek szubsztrát-specificítása nagyfokú, a szubsztrát pepiidrészében és oldalláncában levő különbségek ki fognak hatni a dezacilezési kísérlet kimenetére. Ezenfelül sok mikroorganizmus nagy számban termel peptidázokat, melyek a peptidrész különböző részeit támadják. Ez gyakran a termékek kezelhetetlen keverékéhez vezet. A triptofán alfa-aminocsoportjához kapcsolódó zsírsav-oldallánc dezacilezésére használható enzimet az Actinoplanaceae családba tartozó egyes mikroorganizmusok, előnyösen àz Actinoplanes utahensis NRRL 12052 mikroorganizmus, vagy egy variánsa termeli. A dezacilezés végrehajtása céljából az A-21978C komplex, az A-21978C C„, C,, C2, C3, C4 és C5 faktorok, a blokkolt A-21978C komplex és a védett A-21978C C0, Cj, C2, C3, C4 és C3 faktorok közül kiválasztott antibiotikumokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
