193011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív karbazol-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193011 oldjuk. A metilén-kloridos oldatot nátrium-szulfáton' szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk át. Kitermelés: 45 g; Op.: 62°C. [ol] £° =-9,9 ° (c = 7,9; metanol) [ct] » =—6,8° (c = 7,5; piridin) d) R-Glicidol 45 g R-(-)-3-tozil-oxi-l,2-propándiolt 40 ml abszolút metanol és 75 ml abszolút éter elegyében oldunk. Ehhez csepegtetjük 4 g nátrium 90 ml metanollal készített oldatát 20 percen belül, keverés közben, 0-5°C-on. További 2 órán keresztül hűtés közben keverjük, leszívatjuk, éterrel utánmossuk és a szűrletet 20°C-os fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben mégegyszer felvesszük, az oldatot floridinnal kezeljük, Celite-n átszívatjuk és bepároljuk. Olajos maradék formájában 10,5 g R-glicidolt kapunk. (Ezt rögtön továbbreagáltatjuk, hogy elkerüljük a racemizálódást). 2 példa R- (-) -Epiklórhidrin 32,7 g S-( + ) -3-mezil-oxi-1,2-epoxipropánhoz erős hűtés közben 130 ml koncentrált sósavat csepegtetünk. Az adagolás befejezése után további 30 percig kevertetjük szobahőmérsékleten és utána 30°-os fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A maradék vízmennyiség eltávolítása céljából alkohol hozzáadása után többször bepároljuk. A végső oldószermaradékot nagyvákuumban távolítjuk el. Ily módon 40,4 g R-1-klór-2-hidroxi-3-mezil-oxi-propánt kapunk. Ezt 105 ml száraz etilén-glikolban oldjuk, 5,2 g nátrium 130 ml száraz etilén-glikollal készített oldatának hozzáadása után további 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet nagyvákuumba (0,1-0,2 mm) tesszük és abból a képződött R-(-)-epiklórhidrint szobahőmérsékleten azonnal ledesztilláljuk. Az R-(-) -epiklórhidrin kondenzálásához a hűtőt -40°C — -50°C-os sós hütőoldattal tápláljuk. A szedőlombikot is erre a hőmérsékletre hütjük. 15,7 g R-(-)-epiklórhidrint kapunk. (Kitermelés: 78%). [<?.] »° =—33,8° (c=l,metanol) 3. példa S- ( + ) -4- (2,3-Epoxi-propoxi) -karbazol 27,5 g 4-hidroxi-karbazolt 150 ml In nátronlúg és 70 ml dimetil-szulfoxid elegyében oldunk. Ehhez szobahőmérsékleten 13,9 g R-(-)-epiklórhidrint adunk és 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 280 ml vizet adunk hozzá, további 15 percen át kevertetjük és utána lesztvatjuk. A szűrőn maradt anyagot 0,ln nátronlúggal és vízzel mossuk, és utána metilén-kloridban oldjuk. A metilén-klorid-oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel és floridinnal kezeljük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. Kitermelés: 15,2 g; Op.: 163-164°C [ct] » =+64,4° (c=l; piridin) Az anyalúgokból további 6,7 g anyagot izoláltunk. 1 Op.: 163- 164°C [ct] » =+64,5° (c=l; piridin) 4 példa R- (-) -4- (2,3-Epoxi-propoxi) -karbazol 21,9 g 4-hidroxi-karbazolt 120 ml nátronlúg és 40 ml dimetil-szulfoxid elegyében oldunk. Ehhez szobahőmérsékleten 18,2 g S-(-t-)-3-mezil-oxi-l,2-epoxi-propán 20 ml dimetil-szul-foxiddal készített oldatát csepegtetjük. 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 225 ml vizet adunk hozzá, további 15 percig kevertetjük és leszívatjuk. A szűrőn maradt anyagot 0,ln nátronlúggal és vízzel mossuk és utána metilén-kloridban oldjuk. A metilén-kloridos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel és floridinnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból történő kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 18,5 g;Op.: 162-163°C [et] b = — 63,4° (c= 1 ; piridin) 5. példa S- (-) - [1-Karbazolil- (4) -oxi] -3-izopropil-amino-propanol-(2) -ecetsavas só 500 mg S-(T-)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt 4 ml metanolban oldunk és az oldatot 2,8 ml izopropil-amin hozzáadása után 2 órán keresztül 65°C-on melegítjük. Szárazra pároljuk, eközben vigyázzunk arra, hogy ne maradjon vissza izopropil-amin, a maradékot forrón 10 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 0,24 ml jégecettel elegyítjük. Lehűtéskor kikristályosodik az S-(-)-karbazolol-hidroacetát. A csapadékot szűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 410 mg; Op.: 158-160°C [<x] t> =—20,1° (c=l; jégecet). Optikai tisztaság GC-s elválasztás alapján: 99,5%. 6. példa K-( + )-11 -Karbazolil- (4) -oxi| -3-izopropil-amino-propanol-(2)-ecetsavas só 18 g R-(-)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt 140 ml metanolban oldunk és 100 ml izopropil-amin hozzáadása után az oldatot 2 órán át 65°C-ra melegítjük. Szárazra pároljuk, utána további 1 órán át nagyvákuumban szárítjuk, hogy a maradék izopropil-amin eltávozzon és a maradékot 300 ml forró etil-acetátban oldjuk. Az etil acetát-oldatot floridinnal kezeljük és leszívatás után mégegyszer 8,6 ml forró etil-acetáttal kezeljük. Hagyjuk lehűlni és a kivált kristályokat leszívatjuk. További tisztítás céljából a kristályokat kevés metanolt tartalmazó etil-acetátból átkristályosítjuk. Kitermelés: 23 g, Op.: 158-160°C. [a]» =+20,2° (c=1 ; jégecet) Optikai tisztaság: 98,6 %. Kémiai tisztaság: 99,97 %. 7. példa R- ( + )- [1-Karbazolil - (4) -oxi] -3- [2- (2-metoxi-fenoxi) j -etil-amino-propanol-(2) 5 g R-(-)-4-(2,3-epoxi-propoxi)-karbazolt és 6,9 g o-metoxi-íenoxi-etil-amint 35 ml izo-2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
