193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
193010 1 2 6,3 g (0,017 mól) a 4.b/ példában ismertetett módon előállított N-[5-klór-2-(2,3- -dihidro-IH-indol-1-il) -fenil] -4-metil-l-piperazin-karboxamid-maleát és 100 ml foszfor-oxi-klorid-kevert elegyét, nitrogéngáz-atmoszférában 6 órán keresztül visszafoíyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre, hűtjük. A foszfor-oxi-klorid feleslegét enyhe vákuumban enyhe melegítéssel eltávolítjuk. A maradékot nedvesség kizárásával jégfürdő alkalmazásával lehűtjük, majd először 250 ml jéghideg 2 n NaOH-oldatot, majd 250 ml diklór-metánt adagolunk hozzá erőteljes keverés közben. Az elkülönülő szerves fázist négyszer vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 5,7 g (95%) félkristályos anyagot kapunk. Az átkristályosítást acetonból végezzük, 2,20 g (összhozam: 37%) 9-klór-6- (4-meti 1-1-piperazini 1 ) -1,2-dihidro-benzo [b] pirrolo [3,2,1 -j,k] [1,4] benzodiazepint kapunk. Olvadáspontja: 154—156°C. Analízis: C% H% N% Számított (C20H21C1N4): 68,08 6,00 15,88 Talált: 67,85 6,00 15,63 5. példa a/ 1 - (4-Metil-2-nitro-fenil)-indolin 216 g (1,00 mól) 4-bróm-3-nitro-toluol, 179 g (1,50 mól) indolin és 182 g (1,50 mól) kollidin 500 ml xilollal készült oldatát nitrogéngáz- atrnoszf ér ában, állandó keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 napon át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük és a kivált kollidin-hidrobromid-sót kiszűrjük. A szűrletet vízzel, háromszor híg sósav-oldattal, egyszer híg nátrium-hidroxid-otdattal és ismét vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítás után az oldatot bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amit 250 ml metanolban feloldunk. Az oldatból 91 g (36%) termék kristályosodik ki, aminek olvadáspontja: 93—95°C. Ebből egy részt metanolból átkristályosítunk. Az így kapott 1 - (4-metil-2- -nitro-fenil)-indolin olvadáspontja: 93—95°C. Analízis: C% H% N% Számított (C15H14N202): 70,85 5,55 11,02 Talált: 70,94 5,62 11,08 b/ l-(2-Amino-4-metil-fenil)-indolin-hidro-klorid Hidrogénező lombikba bemérünk 15,3 g (0,060 mól) az 5.a/ példában ismertetett módon előállított 1 - (4-metil-2-nitro-fenil)-indolint, 100 ml benzolt, 100 ml vízmentes etanolt és 1,0 g 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort. A reakcióelegyet 4 -105 Pa nyomású hidrogéngázzal rázzuk addig, amíg fogyást észlelünk. Ezután a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük és a szűrletet vákuum alkalmazásával bepároljuk. 13,1 g (97%) olajos anyagot kapunk, amit (melegítés közben) 50 ml 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 metanolban feloldunk. Az oldathoz 50 ml hidrogén-kloriddal telített dietil-étert, majd 300 ml tiszta dietil-étert adunk. A hidroklorid-só kiválik. Szárítás után a kapott só tömege: 15,0 g (96%). Az átkristályosítást kétszer, metanol és dietil-éter elegyéből végezzük. 4,8 g (összhozam: 30%) 1-(2-amino-4-bróm-fenil)-indolin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja: 203—206°C. Analízis: C% H% N% Számított (C15H16N2- HC1) :69,09 6,57 10,75 Talált- 68,97 6,94 10,44 c/ N- |5-Metil-2- (2.3-dihidro-lH-indol-l-il) -fenil] -4-metil-I-piperazin-karboxamid-rnaleát 43,0 g (0,190 mól) az 5.b/ példában ismertetett módon előállított 1 -(2-amino-4-metil-fenil)-indolin és 105 g (0,76 mól) őrölt kálium-karbonát 1000 ml kloroformmal készített oldatához 56,7 g (0,285 mól) 4-metil-1 piperazin-karbonil-klorid-hidrokloridot adagolunk kis adagokba/!, körülbelül 10 perc alatt. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 7 órán keresztül forraljuk, majd további 13,1 g (0,095 mól) kálium-karbonátot és 18,9 g (0,095 mól) 4-metil-l-piperazin-karbonil-klorid-reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután mé^ további 16 órán át forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával, majd lehűtjük. 500 ml vizet adunk hozzá és 15 percen keresztül erőteljesen keverjük. A reakcióelegy két fázisra válik szét. A szerves fázist háromszor vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 77 g szilárd anyag válik ki, amit 200 ml metanolban feloldunk. Az oldathoz 24,4 g (0,06 mól) maleinsav 100 ml metanollal készült oldatát adjuk. A maleátsó kiválik. Szárítás után 37,7 g (összhozam: 43%) anyagot kapunk. A maleátot a szabad fcázikus karbamid-származékká visszaalakítjuk. Hozam: 18,1 g. Ezt az anyagot 50 ml diklór-metánban feloldjuk és 300 g szilika gélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluálószerként először diklór-metánt, majd 25% metanolt és 75% diklórmetánt tartalmazó elegyet használunk. 6,2 g (összhozam: 24%) tiszta karbamidszármazékot kapunk. Ezt a mennyiséget (0,046 mól) 50 ml metanolban feloldjuk és az oldathoz 5,92 g (0,051 mól) maleinsav 25 ml metanollal készült oldatát adjuk. A keletkező maleátsót metanolból kristályosítjuk. 12,6 g N-(S-metil^-^S-dihidro.-IH-intol-I-il) - fenil] -4-met il-1 -pipe ráz in-kar boxanid-maleátot kapunk. Olvadáspontja: 173- 175°C (bomlik). Analízis: C% H% N% Számított (C2,H26N4OX XC4H404): 64,36 6,48 12,01 Talált: 64,36 6,36 12,15 d/ 9-Metil-,6- (4-metil-I-piperazinil)-l,2- -di-hidro-benzo [b] pirrolo j3,2,l-j,k] [1,4] benzodiazepin
