193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
193010 35,1 g (0,10 mól) az 5.c/ példában ismertetett módon előállított N-[5-metil-2-(2,3-dihidro-IH-indol-l-il) -fenil] -4-metil-I-piperazin-karboxamid-maleát és 500 ml foszfor-oxi-klorid kevert elegyét, nitrogéngáz-átmoszférában 6 órán keresztül visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A foszfor-oxi-klorid feleslegét enyhe vákuumban, enyhe melegítéssel eltávolítjuk. A maradékot nedvesség kizárásával jégfürdő alkalmazásával, lehűtjük, majd először 250 ml jéghideg 2 n nátrium-hidroxidoldatot, majd 500 ml kloroformot adunk hozzá erőteljes keverés közben. Az elkülönülő szerves fázist háromszor vízzel mossuk, majd szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amit 100 ml forró acetonban feloldunk. Az oldatból szobahőmérsékleten 13,5 g (összhozam: 41%) 9-metil-6-(4-metil-l-piperazinil) -1,2-dihidro-benzo [b] pirrolo [3,2,1-j, k] [1,4] benzodiazepin kristályosodik ki. Olvadáspontja” 160—162°C. Analízis: C% H% N% Számított (C21H24N4): 75,87 7,28 16,85 Talált: 75,98 7,54 16,48 6. példa a/ N- [2- (2,3-Dihidro-IH-indol-l-il) -5- («, a,a-trifluor-metil)-fenil | -4-metil-l-piperazin-karboxamid-maleát 27,8 g (0,10 mól) 1-(2-amino-4-trifluormetil-fenil)-indolin és 30,3 g (0,30 mól) trietil-amin 450 ml kloroformmal készült oldatához 29,9 g (0,15 mól) 4-metil-l-piperazin-karbonil-klorid-hidrokloridot adagolunk, kis részletekben, körülbelül 5 perc alatt. A reakcióelegyet ezután 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd további 15,2 g (0,15 mól) trietil-amint és 15.0 g (0,075 mól) 4-metil-l-piperazin-karbonil-klorid-hidroklorid-reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet további 16-órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük és erőteljes keverés közben 15 perc alatt 400 ml vizet adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 41.1 g anyagot kapunk, amit 100 ml 1:1 térfogat-arányú C6H5CH3:CH2C12 elegyében feloldunk és 1 kg szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítunk. Eluálószerként először 1:1 térfogat-arányú C6H5CH3:CH2C12, majd tiszta metilén-kloridot használunk. 20,2 g (összhozam: 50%) tiszta karbamid-származékot kapunk. A kapott anyagot 20 ml meleg etanolban feloldjuk. Az oldathoz 2,67 g (0,023 mól) maleinsav 15 ml etanollal készült oldatát, majd 20 ml dietil-étert adunk. 8,2 g (hozam: 75%) N- [2- (2,3-dihidro-IH-indol-l-il) - 5- (a,a,a-trifluor-metil)- fenil] -4-metil-1-piperazin-ka rboxamid-maleát kristályosodik ki. Olvadáspontja: 173—175°C. 1 Analízis: C% H% N% Számított (C2,H23F3N40.C4H404): 57,69 5,23 10,76 Talált: 57,43 5,17 11,09 b/ 6- (4-Metil-I-piperazinil)-9-trifluormetil-1,2-dihidro-benzo [b] pirrolo [3,2,1-j,k] [1, 4] benzodiazepin ~ 19.0 g (0,047 mól) a 6.a/ példában ismertetett módon előállított N- [2- (2,3-dihidro-IH-indol-l-il) -5- (a,cx,a-trifluor-metil) - -fenil] -4-metil-l-piperazin-karboxamid-maleát és 190 ml foszfor-oxi-klorid elegyét nitrogéngáz-atmoszférában az elegy forráspontjáig melegítünk. A melegítés megkezdése után hamarosan oldat alakul ki, amit 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük. A foszfor-oxi-klorid feleslegét enyhe vákuum alkalmazásával enyhe melegítéssel eltávolítjuk. A maradékhoz először 400 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 400 ml diklór-metánt adunk, az oldat erőteljes keverése közben. Az elkülönülő szerves fázist kétszer híg sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 7,7 g (összhozam:42%) 6-(4-metil-1-piperazinil) -9-trifluormetil-1,2-dihidro-benzo- [b] pirrolo [3,2,1-j,k] [1,4] benzodiazepint kapunk. Olvadáspontja: 177—180°C. Analízis: C% H% N% Számított (C21H2iF3N4) : 65,27 5,48 14,50 Talált: 65,45 5,46 14,57 7. példa a/ N-727(2,3-Dihidro-IH-indol-l-il)-fenill-4-metil-1-piperazin-karboxamid-maleát 21.0 g (0,10 mól) l-(2-amino-fenil)-indolin es 30,40 g (0,30 mól) trietil-amin 400 ml kloroformmal készült oldatához 29.9 g (0,15 mól) 4-metil-l-piperazin-karbonil-klorid-hidrokloridot adagolunk, kis részletekben körülbelül 5 perc alatt. A reakcióelegyet ezután 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd további 10,1 g (0,10 mól) trietil-amint és 19.9 g (0,10 mól) 4-metil-l-piperazin-karbonil-klorid-hidroklorid-reagenst adunk hozzá A reakcióelegyet további 25 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük és erőteljes keverés közben 15 perc alatt 400 ml vizet adunk hozzá. A rétegeket elválasztjuk. A szerves fázist kétszer vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. A kapott anyagot 100 ml vízmentes etanolban feloldjuk. Az oldathoz egy adagban 13,2 g (0,11 mól) maleinsav 50 ml etanollal készült oldatát adjuk. Néhány óra múlva 19,2 g (hozam: 43%) termék kristályosodik ki.Olvadáspontja: 158°C (bomlik). Az anyaoldatból még további 4,5 g tiszta sót kapunk, összhozam 23,7 g (53%). Ebből 3 g-ot etanolból átkristályosítunk. 2,8 g N-[2-(2,3-dihidro-IH-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
