193010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált dibenzo-diazepin-származékok előállítására
lal készült oldatát adjuk. A maleátsó kiválik. Szárítás után 17,3 g (összhozam: 22%) anyagot kapunk, aminek olvadáspontja: 175—177°C (bomlik). A nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. 12,7 g (összhozam: 16% ) N- [5-bróm-2- (2,3-dihidro-IH-indol-I: -il) -fenil] -4-metil-1-piper azin-kar boxa mid-maleátot kapunk. Olvadáspontja: 175— 177°C. Analízis: C% H% N% Számított (C20H23BrN4OX XC4H404): 54,25 5,12 10,54 Talált: 54,38 5,04 10,49 d/ 9-Bróm-6- (4-metil-l-piperazinil)-l,2- -dihidro-benzo fb] pirrolo [3,2,l-i,k] [1,41 benzodiazepin 9,14 g (0,022 mól) a 3.c/ példában ismertetett módon előállított N- [5-bróm-2-(2,3-dihidro-IH-indol-I-il) -fenil] -4-metil- 1-piperazin-karboxamid-maleát és 250 ml foszfor-oxiklorid kevert elegyét nitrogéngáz-atmoszférában, 7 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A foszfor-oxi-klorid feleslegét enyhe vákuumban enyhe melegítéssel eltávolítjuk. A maradékot nedvesség kizárásával jégfürdő alkalmazásával lehűtjük, majd először 250 ml jéghideg 2 n NaOH-oldatot, majd 500 ml diklór-metánt adagolunk hozzá erőteljes keverés közben. Az elkülönülő szerves fázist négyszer vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk és vákuum alkalmazásával bepároljuk. 8,5 g (98%) olajos anyagot kapunk, amit 350 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluálószerként diklór-metánt alkalmazva. A tiszta frakciók egyesítése után 4,6 g (össhozam: 53%) nyersterméket kapunk,amit kismennyiségű metanolból kristályosítunk.2,6 g 9-bróm-6-(4-metil-l-piperazinil) -1,2-dihidro-benzo (b) pirrolo [3,2,1 - j, k]-benzodiazepint kapunk. Olvadáspontja: 153—155°C. Analízis: C% H% N% Számított (C20H21BrN4) : 60,46 5,33 14,10 Talált: 60,13 5,30 14,06 4. példa a/ 1-(4-Klór-2-nitro-fenil)-indolin 38,4 g (0,20 mól) l,4-diklór-2-nitro-benzol és 59,6 g (0,50 mól) indolin 400 ml dimetil-formamiddal készült oldatát állandó keverés közben, nitrogéngáz-atmoszférában 23 órán át 140-145°C hőmérsékleten melegítünk. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk és a maradékot 500 ml diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot vízzel, híg sósavoldattal, ezután sóoldattal extraháljuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázis bepárlásával olajos nyersterméket kapunk, amit 1,5 kg szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás módszerrel tisztítunk, eluálószerként 1 toluolt alkalmazva. 22,1 g (összhozam: 40%) termék kristályosodik ki. Ebből egy kis frakciót hexánból átkristályosítunk. A cimszerinti vegyületet kapjuk, aminek olvadáspontja: 97—99°C. Analízis: C% H% N% Számított (C14HUC1N202): 61,21 4',04 10,20 Talált: 60,84 4,01 10,22 A vegyületet a megfelelő aminná hidrogénezzük. b/ N- [5-Klór-2- (2,3-dihidro-IH-indol-I-il) -fenil] -4-metil-piper azin-karboxamid-maleát 24,5 g (0,10 mól) 4.a/ példa szerinti eljárással előállított 1-(2-amino-4-klór-fenil)-indolin és 30,3 g (0,30 mól) trietil-amin, 450 ml kloroformmal készült oldatához állandó keverés közben, nitrogéngáz-atmoszférában 29,9 g (0,15 mól) 4-metil-I-piperazinkarbonil-klorid-hidrokloridot adagolunk kis adagokban 5 perc alatt. A reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd további 15,2 Tg (0,15 mól) trietil-amint és 19,9 g (0,10 mól) 4-metil -1 -piper azin-karbonil-klorid-reagenst adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet további 16 órán át visszafolyató hűtő alkamazásával forraljuk, majd lehűtjük és erőteljes keverés közben 400 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott elegyet 15 percen át kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd háromszor vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk, a maradékot 150 ml toluolban feloldjuk és 1,5 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás módszerrel szétválasztjuk, eluálószerként először toluolt, majd 25%-al növekvő mennyiségekben diklórmetánt tartalmazó toluolt, ezután tiszta diklór-metánt, majd 1%-al növekvő mennyiségekben — végül 3% — metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazva. 12 . (összhozam: 32%)' tiszta karbamid-származék kristályosodik ki. A kapott 12 g (0,032 mólj^anyagot 100 ml dietil-éterben feloldjuk, leszűrjük és a kevert oldathoz 4,64 g (0,040 mól) maleinsavat tartalmazó 180 ml dietil-éter és 20 ml etanol oldatát csepegtetjük. A maleátsó kiválik. Szárítás útán 10,7 g (összhozam: 22 g) nyersterméket kapunk, amit 200 ml metanol, majd a metanolos oldathoz hozzáadott 400 ml dietil-éter oldatából átkristályosítunk. 7,8 g N- [5-klór-2- (2,3-dihidro-1 H-indol-1 -il) - fenil] -4-metil-l-piperazin-karboxamid-maleátot kapunk, aminek olvadáspontja: 165— 166°C (bomlik). Analízis: C% H% N% Számított (C20H23C1N4OX XC4H404): 59,20 5,59 11,51 Talált: 59,03 5,52 11,14 c/ 9-Klór-6- (4-metil-l-piperazinilf - 1.2-di-hidro-benzofb] pirrolo [3,2,1-j,ki fi ,4] benzodiazepin “ -------------2 193010 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1!
