193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 3/R/- [ l/S/-karboxi-5-/N-ciklopentil-amino/-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5 tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav, 3/R/- [ 1 /S/-karboxi-5-/N-ciklohexil-amino/-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav. Az /I/ általános képletű vegyületek sói alatt gyógyászatilag elfogadható sókat értünk amelyek például szervetlen savakkal — 1gy hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval — vagy szerves savakkal — így ecetsavval, borkősavval, citromsavval, fumársavval, maleinsavval, toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval — képzett sók, fémsók — így nátrium-, kálium-, kalcium-, aluminium-sók-, illetve bázisokkal — így trietil-aminnal, guanidinnel, ammónium-hidroxiddal, hidrazinnal, kininnel, cinkoninnal — képzett sók lehetnek. Az /1/ általános képletű vegyületek a találmány (a, eljárása) értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy egy /II/ általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, X, Y és CmH2m jelentése a fenti — egy /III/ általános képletű vegyülettel — a képletben R3 és R4 jelentése a fenti — redukáló körülmények között kondenzálunk. Redukáló körülmények alatt katalizátorként fémekkel — például adott esetben hordozóra felvitt platinával, palládiummal, Raney-nikkellel, ródiummal vagy a fenti fémek elegyével — végzett katalitikus redukciót; fém-hidridekkel — például litium-aluminium-hidriddel, litium-bórhidriddel, litium-ciano-bór-hidriddel, nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel — végzett redukciót; fémnátriummal, fémmagnéziummal stb. alkoholban végzett redukciót; fémekkel — például vassal vagy cinkkel — savas közegben — például hidrogén-kloridban vagy ecetsavban — végzett redukciót; elektrolitikus redukciót; redukáló enzimekkel végzett redukciót stb. értünk. A fenti reakciót rendszerint vízben vagy valamely szerves oldószerben — például metanolban, etanolban, etil-éterben, dioxánban, metilén-kloridban, kloroformban, benzolban, toluolban, ecetsavban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban — játszatjuk le, a reakcióhőmérséklet az adott esetben alkalmazott redukálószertől függ, általában előnyösen —20 és +100°C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A reakció atmoszférikus nyomáson is kielégítően lefolytatható, de a körülményektől függően nyomás alatt vagy csökkentett nyomáson is dolgozhatunk. Az /I/ általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, (b, eljárás) hogy egy /V/ általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2, R3, R4, X, Y és CmH2m jelentése a fenti és Z valamely hidrolízissel vagy katalitikus redukcióval eltávolítható védőcsoportot jelent — hidrolizálunk vagy katalitikusán redukálunk. A Z jelentésére megadott, hidrolízissel eltávolítható csoport többek között egy acilcsoport, tritilcsoport, benzil-oxi-karbo-1 nil-, terc-butoxi-karbonil-, vagy trifluor-acetilcsoport, vagyis viszonylag enyhe reakciókörülmények között előnyösen alkalmazható csoport lehet. A katalitikus redukcióval eltávolítható védőcsoport például benzil-, difenil-metilbenzil-oxi-karbonil-csoport lehet. A hidrolízist vagy vízben, vagy szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, piridinben, ecetsavban, acetonban, metilén-kloridban vagy a fenti oldószerek elegyében játszathatjuk le, a reakció gyorsítására savat — például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, hidrogén-fluoridot, kénsavat. metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, trif'uor-ecetsavat — vagy bázist — például nátdum-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, nátrium-acetátot, trietil-amint — adhatunk a reakcióelegyhez. A fenti reakciót rendszerint -20 és + 150°C hőmérséklettartományban játszathatjuk le. A katalitikus redukciót vízben vagy szerves oldószerben — például metanolban, etanolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy a fenti oldószerek elegyében — játszathatjuk le, megfelelő’ katalizátor, például platina vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A fenti reakciót 9,8 ■ 105 Pa és kb. 1,47 • 108 Pa közötti nyomástartományban, szobahőmérséklet és +150°C közötti hőmérsékleten folytathatjuk le, a reakció általában szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson is kielégítően végbemegy. A.z /1 / általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon is előállíthatjuk (c, eljárás), hogy egy /II/ általános képletű vegyületet egy /VII/ általános képletű vegyülettel - a képletben R3 és R4 jelentése a fenti és W jelentése halógénatom vagy R5- -S02-0- általános képletű csoport, az utóbbi képletben R5 rövidszénláncú alkil-, fenilvagy p-tolil-csoportot jelent — reagáltatunk. A reakciót megfelelő oldószerben, -20 és + 150°C közötti hőmérséklettartományban játszathatjuk le. A reakció meggyorsítására a reakcióelegyhez bázist — például kálium-ká bonátot, nátrium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-karbonátot, piridint vagy trietilamint — adhatunk. Azokat az J\j általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom és/vagy Y jelentése karboxilcsoport, oly módon is előállíthatjuk,hogy az R3 helyén 1—4 szénatomos alkil- és/vagy Y helyén /1—4 szénatomos/alkoxi-karbonil-csopor+ot tartalmazó észterszármazékot hidrolizáljuk vagy az észterező csoportot más módon elimináljuk, avagy az R3 helyén benzilcsoportot és/vagy Y helyén benzil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyületet katalitikusán redukáljuk. Azokat az j\j általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és/vagy Y jelentése /1 —4 szénatomos/alkoxi-karbonil-csoport 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
