193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 hőmérsékleten keverés közben 0,45 g di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd 100 ml etil-acetát tál hígítjuk és 5 ml vízzel mossuk. Az etil - -acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott színtelen olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az - eiuálást 70:30:1 arányú hexán-aceton-ecetsav-eleggyel végezzük. Az első frakcióból 3(R)- [7-(terc-butoxikarbonilamino) -1 (S) -etoxikabonil-heptilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsavat kapunk, színtelen olaj formájában. A második frakcióból színtelen olajként 3 (R ) - [7- (terc-butoxikarbonilamino) -1 ( R) - -etoxikarbonil-heptilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsavat nyerünk ki. Az első frakcióból kapott 3(R)-[7-(terc-butoxikarbonilamino) -1 (S) -etoxikarbonil-heptilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetra hid ro-1,5- -benzotiazepin-5-eeetsav 5 ml 5 n etil-ecetátos hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldathoz 50 ml 2:1 arányú etil-éter-petroléterelegyet adunk, és a kapott elegyet alaposan összekeverjük. A felülúszót dekantáljuk, a csapadékot összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,2 g 3(R) - [7-amino-1 (S)-etoxikarbonil-heptilamino] -4-oxo-2,3,4, 5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid)-ot kapunk, színtelen por formájában. [<x]d=—122° (c=0,2, metanolban). A második frakcióból kapott 3 ( R) -- [7- (terc-butoxikarbonilamino) -1 ( R) -etoxikarbonil-heptilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav 5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldathoz 50 ml 2:1 arányú etil-éter-petrol-éterelegyet adunk, és a kapott elegyet alaposan összekeverjük. A felülúszót dekantáljuk, a csapadékot összegyűjtjük és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,18 g 3(R)-[7-amino 1 (R)-etoxikarbonil-heptilamino] -4-oxo-2,3, 4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid)-ot kapunk, színtelen por formájában. ]a]p=—136° (c=0,6, metanolban). 73. példa 3(R)- [7-Amino-l (S)-karboxi-heptilamino] -4-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-ecetsav előállítása 0,16 g 72. példa szerint előállított 3(R)- [7-amino-l (S)-etoxikarbonil-heptilamino] - -4-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5- -ecetsav-di(hidrogén-klorid) és 4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 2 ml ecetsavat és 5 ml vizet adunk az elegyhez, majd Amberlite XAD-2 oszlopon kromatográfáljuk. Az eiuálást metanol és víz 1:1 arányú elégyé-1 28 vei végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson koncentrálva és liofilizálva 0,11 címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában. [ocjj, =—148° (c=0,6, metanolban). 74. példa 3(R)- fl0-Amino-l (S)-etoxikarbonil-decilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazej)in-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid) előállítása 0,3 g terc-butil-3(R)-[ 10-(terc-butoxikarbonilamino)-1 (S)-etoxikarbonil-decilamino] - -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát 10 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd éter-petroléter-elegyet adunk hozz'á. A kapott elegyet alaposan összerázzuk, majd a felülúszót dekantáljuk. A kivált csapadékot csökkentett nyomáson szárítva 0,23 g címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában. [a]3>=—116° (c=0,l, metanolban). 75. példa 3(R)- [10-Amino-l (S)-karboxi-decilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiá~zepin-5-ecetsav előállítása 0,28 g, 74. példa szerint előállított 3(R) -- [10-amino-l (S)-etoxikarbonil-decilaminol -4-- óxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5- -ecetsav 7 ml 1 n nátrium-hidroxiddal készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Hozzáadunk 2 ml ecetsavat és 5 ml vizet, majd az elegyet Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az eiuálást 1:1 arányú metanol-vízeleggyel végezzük. Az eluátumot csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kivált kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 0,12 g címszerinti terméket kapunk. [a]D=-—151° (c=0,l 1:1 arányú metanol-vizelegyben). 76. példa 3(R)- [8-Amino-l (S)-etoxikarbonil-oktilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- 1,5-benzotiazepin-5-ecetsav-di (hidrogén-klorid) előállítása 0,72 g terc-butil-3(R)-[8-(terc-butoxikarhonil-amino) -1 (S) -etoxika rbon il-okti la minő] -4-oxo-2-,3,4,5-tét rahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetátot 10 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 3,5 órán át állni hagyjuk. Az oldathoz 10 ml étert adunk, és a kivált csapadékot csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,50 g címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában. [a]p=—125° (metanolban). Tömegspektrum (m/e): 451 (M+). F.lemanalíziseredmények a C22H33N305Sx xHC1.0,5H2O összegképlet alapján: számított: C%=49,44, H%=6,98, N%=7,86; talált: C% =49,39, H%=6,61, N%=7,73. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
