193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 54. példa Dinátrium-3 (R) - [2 (S) -amino-1 -karboxiláto-3-fenil-propilaminol -4-oxo-2,3,4,5-teT" rahidro-1.5-penzotiazepin-5-acetát előá~b~ lítása 5 0,15 g, 53. példa szerint előállított etil-3 (R) - [2 (S) -amino-1 -etoxikarbonil-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- .-benzotiazepin-5-acetát-di (hidrogén-bromid), 5 ml metanol és 1 n vizes nátrium-hidroxid 10 elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanolt elpárologtatjuk, a maradékot 10 ml vízzel hígítjuk és Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást metanol és víz 1:1 arányú elegyével végezzük. Az 15 eluátumot csökkentett nyomáson koncentráljuk, majd liofiiizáljuk. 37 mg címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában. Elemanalíziseredmények a C21H21N3Na205Sx x3/2H20 összegképlet alapján: 20 számított: C%=50,40, H%=4,83, N%=8,40; talált: C%=50,42, H%=5,08, N%=8,53. SIMS-spektrum (m/e): 474 (MH+),452,430,506,468,430 (kálium-jodid addiciója). 25 55. példa terc-Butil-3(R) - [1 (R) - és (S)-etoxikarbonil-3-ciklohexil-propilamino] -4-oxo~ 15. (lg) képletű vegyüle !-2,3,4,5-tetrahidro - l,5-benzotiazepin-5--q-metil-acetát előállítása-2,5 g, 41. referenciapélda szerint előállított terc-but.il-3(R) - amino-4-oxo-2,3,4,5-tet rahidro-l,5-benzotiazepin-5-a-metil-acetátot et i 1 --4-ciklohexil-2-oxo-butiráttal reagáltatunk a 2. példában leírt módon. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 4:1 arányú hexán-etilacetát elegyet használunk. Az első frakcióból 1 (R)-izomert kapunk, olaj formájában. Tömegspektrum (m/e): 518 (M+). A második frakcióból 0,28 g 1 (S) -izomert kapunk,színtelen olaj formájában. IR-spektrum Vmax (tiszta) (cm'1): 1740. 1670, (5C=0). Mi? — -222° (c=0,4, metanolban). Tömegspektrum (m/e): 518 (M+). 56. és 57, példa Az 55. példa szerint előállított terc-butil-l,5-benzotiazepin-5-a-metil-acetát-származékokat az 5. példában leírt módon hidrogén-kloriddal kezelve állítjuk elő a 15. táblázatban ismertetett (lg) képletű vegyületeket. táblázat ek fizikai állandói 2 Példa Konfiguráció (metanolban) száma *1 *2 D 56. R R-155° (c=0,4) 57. R S-132° (c=0,4) 58. és 59. példa ~K 44. es 45. referenciapélda szerint előállított benzotiazepinszármazékokat az 5. példában leírtak szerint hidrogén-kloriddal kezelve állítjuk elő a 16. táblázatban ismertetett (Ih) képletű vegyületeket, színte- 45 len kristályos formában. 16. táblázat (Ih) képletű vegyületek fizikai állandói Példa Konfiguráció [oflD (metanolban) s zárna *1 *2 58. R R-161° o II o 59. R S-128° ✓"■N o II o Ln 60. példa 3 (Rt -15-Amino-1 ( S )-karboxi-pentilamino| -4-OXO-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-ecetsav előállítása" 0,2 g, 59. példa szerint előállított 3(R)- [5-amino-l (S)-etoxikarbonil-pentilaminoj --4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro- l,5-benzotiazepin-5- -ecetsav dihidroklorid és 4 ml 1 n vizes NaOH- oldat elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az elegyet 1 ml ecetsavval enyhén megsavanyítjuk, majd Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 3:7 arányú 25
