193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 juk. Az oldatot 120 ml petroléterrel hígítjuk, és alaposan összekeverjük. Az állás közben elkülönülő felulúszót dekantálással eltávolítjuk. A fenti oxálsavas kezelésből, hígításból és dekantálásból álló műveletsort négyszer megismételjük. A kapott maradékot 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 300 ml etil-acetát elegyéhez adjuk.Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 4:1 arányú hexán-aceton-eleggyel végezzük.Első frakcióként 1,75 g terc-butil-3(R) - [ 1 (R) -etoxikarbonil-5-ftálimido-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetátot kapunk, olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm'1) 3330 (NH), 1780, 1740, 1720, 1680 (>C=0) Tömegspektrum (m/e): 595 ÍM+). A második frakcióból 2,5 g terc-butil-3(R)- [1 (S) -etoxikarbonil-5-ftáíimido-pentiIamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5- -acetátot nyerünk ki. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm"1) 3330 (NH) 1770, 1740, 1720, 1680 OC=0) Tömegspektrum (m/e): 595 (M+). [a]D =-119° (c=0,3 metanolban). 43. referenciapélda 3(R)- f 1 (s) -Etoxikarbonil-5-ftálimido-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-pen~zotiazepin-5-ecetsav-hidrogén-klorid előáT lítása 0,2 g, 42. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-5- -ftálimido-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát és 5 ml 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Az elegyből 50 ml etil-éterrel kicsapjuk az anyagot, majd 100 ml etil-éterrel eldörzsöljük. Színtelen por formájában 0,13 g címszerinti terméket kapunk. Elemanalíziseredmények a C27H29N307S.HClx x0,5H2O összegképlet alapján: számított: C%=55,42, H%=5,34, N%=7,18; talált: C%=55,09, H%=5,12, N%=7,15. [a]o= -114° (c=0,5, metanolban). 44. referencia'példa terc-Butil-3 ÍR) - 15- (terc-butoxikarbonilamino) -1 (R) -etoxikarbonil-pentilaminol -4- -oxo-2.3.4.5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása 1,6 g, 42. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R) - [1 (R) -etoxi kar boni 1-5- -ftálimido-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát, 20 ml etanol és 0,85 g 85%-os hidrazin-hidrát elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk és 200 ml 1 etil-acetátta 1 extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk. A kapott etil-acetátos terc-butil-3 (R) - (5-amino-1 (R) -etoxikarbonil-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- -benzotiazepin-5-acetát-oldathoz 1,6 g nátrium-hidrogén-karbonát és 50 ml víz elegyét adjuk. A kapott elegyhez szobahőmérsékleten keverés közben 0,9 g di (terc-butil) -dikarbonát 5 ml etil-acetáttal készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 4:1 arányú hexán-acetoneleggyel végezzük. 1,4 g címszerinti terméket kapunk,színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm-1) 3350 (NH), 1740,1710,1680, (>C=0). Tömegspektrum (m/e): 565 (M+). 45. referenciapélda terc-Butil-3 (R) - f5- (terc-butoxikarbonilamino)-l (S)-etoxikarbonil-pentilamino] ^4 -oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepÍn-5-acetát előállítása 2,6 g,42. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)- [1 (S)-etoxikarbonil-5-ftálimido-pentilamino] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5- -benzotiazepin-5-acetátot a 44. referenciapéldában leírt módon hidrazin-hidráttal és di(terc-butiI)-dikarbonáttal kezelünk. Szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással végzett tisztítás után 1,87 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmaj: (tiszta) (cm-1): 3350 (NH), 1740,1710,1670 pC=0). Tömegspektrum (m/e): 565 (M+). [a]D =-136° (c=0,8, metanolban). 46. példa terc-Butil-3 (R ) - [5- (terc-butoxikarbonilamino)-l (S)-karboxi-pentilaminoj -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l ,5-benzotiazepin-5-acetát előállítása 0,6 g, 45. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R)- [5-(terc-butoxikarbonilamino) -1 (S) -etoxikarbon il- pent il amino] -4- -oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5- -acetát, 40 ml metanol, 25 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 10 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A metanol elpárologtatása után az elegyet foszforsavval gyengén megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. 0,37 g címszerinti terméket kapunk színtelen viszkózus anyag formájában. Az anyagot etil-acetáttal eldörzsölve színtelen kristályokat kapunk. Olvadáspont: 134-135°C. 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
