193008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepinek előállítására
193008 lást hexán-aceton 2:1 arányú eleggyel végezzük. 0,9 g címszerinti terméket kapunk színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm-1): 1770,1740,1720,1710 (ftálimido és észter), 1670 (amido). Tömegspektrum (m/e): 567 (M+). 38. referenciapélda tere-Buti 1-3(R) - [2 (S) -benziloxikarbonilamino-1 -cÍano-3-fenil-propilaminol -4-ox<> -2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5- -acetát előállítása“ 1 g,4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R) -amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzotiazepin-5-acetát és 1 g 2(S)- (benzil-oxi-kar boni 1-amino) -3-fenil-propionaldehid 20 ml metanollal készült oldatához 0,35 g kálium-cianidot és 0,3 g ecetsavat adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,4 g 2(S)- (benzi 1-oxi-ka r boni l-a minő) -3-fenil-propionaldehidet, 0,2 g kálium-cianidot és 0,2 g ecetsavat adunk hozzá, és a keverést 3 napon át folytatjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A címszerinti nyersterméket a 39. referenciapéldában további tisztítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként. 39. referenciapélda Etil-3(R)- [2(S)-benziloxikarbonilamino-l -etoxikarbonil-3-fenil-propilaminol -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5^~ -acetát előállítása 1 A 38. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3(R) - [2(S)-benziloxikarbonilamino-l-ciano-3-fenil-propilamino] -4-oxo-2,3,4,5- -tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát és 20 ml 11 n etanolos hidrogén-klorid-oldat elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk,majd a maradékhoz 50 ml etanolt és 10 g Amberlyst 15 ioncserélő gyantát adunk,és a kapott elegyet 9 órán át keverés közben visszafolyatós hűtő alatt forraljuk.Szűrés után az ioncserélő gyanta egy részét ammóniás víz és etanol 1:9 arányú elegyével eluáljuk,és az eluátumot csökkentett nyomáson koncentráljuk.A maradékhoz 100 ml etil-acetátot,50 ml vizet és 1 g kálium-karbonátot adunk,és a kapott elegyhez szobahőmérsékleten keverés közben 1 ml benziloxikarbonil-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd az etil-acetátos fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 3:1 és 1:1 arányú hexán-acetonelegyekből kialakított grádienssel végezzük. 0,22 g címszerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm-1): 3350 (NH), 1720,1680 (>C=0). Tömegspektrum (m/e): 619 (M+). 40. referenciapélda terc-Butil.,3 (R)-ftálimido-4-oxo-2.3.4,5- - tetrahidro-1,5-ben zot iazepin-5-a-metil-acetát előállítása 6,48 g 2. referenciapélda szerint előállított 3(R)-ftálimido-2,3-dihidro-l,5(H)-benzotiazepin-4-on 25 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 6,27 g terc-butil-2-bróm-propionátot és 5,5 g kálium-jodidot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 200 ml vízzel hígítjuk és 300 ml étil-acetátta 1 extraháljuk. Az extraktumot 200 ml 0,5 n hidrogén-klorid-oldattal, majd 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Az olajos maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 3:1 és 2:1 arányú hexán-etilacetátelegyekből kialakított grádienssel végezzük. 7,8 g címszerinti terméket kapunk, színtelen por formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm*1) 1770, 1730, 1720, 1680 (>C=0) Elemanalíziseredmények a C24H24N2O5S.0,5x xH20 összegképlet alapján: számított: C% =62,46, H%=5,46, N%=6,07; talált: C% =62,62, H%=5,14, N%=6,13. 4 1, referenciapélda terc-Butil-3(R)-amino-4-oxo-2,3,4.5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-q-metil-acetát előállítása 7,6 g, 40. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R) -ftálimido-4-oxo-2,3,4,5- -tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-q-metil-acetátot a 4. referenciapéldában leírtak szerint hidrazin-hidráttal kezelve 5,4 g címszerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában. IR-spektrum vmax (tiszta) (cm-1): 1735, 1670 (?C=0). [®]D =-223° (c=ü,5 metanolban). Tömegspektrum (m/e): 322 (M+). 42. referenciapélda Terc-Butil-3(R) -11 (R) - és I (Sí-etoxikarhonil-5-ftálimido-pentilaminol -4-oxo-2,3,4,5- -tetrahidro-1,5-benzotiazepin-5-acetát elcT állítása 3.08 g, 4. referenciapélda szerint előállított terc-butil-3 (R)-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidrc-1,5-benzotiazepin-5-acetát 20 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 7,36 g etil-2-bróm-6-ftálimido-hexanoátot, 2,76 g kálium-karbonátot és 1,66 g kálium-jodidot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 3,68 g etil-2-bróm-6-ftálimido-hexánoátot és 1,38 g kálium-karbonátot, és a reakcióelegyet további 3^napón át keverjük. Az'elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és csökkentett nyom áson koncentráljuk. Az olajos maradékot 5 g oxálsav és 30 ml etil-acetát elegyében old2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
